[發明專利]一種二氫黃酮類衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310677526.9
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103664854A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李青山;陳利軍;班樹榮;梁泰剛;韓玲革
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32
• 代理公司: 山西太原科衛專利事務所 14100
• 代理人: 朱源

技術領域

????本發明涉及一種多酚類物質的合成方法，具體是一種二氫黃酮類衍生物的合成方法，該合成方法明顯提高了產率，解決了關鍵工藝問題，也為后續研究開發工作打下了堅實的基礎。

背景技術

二氫黃酮屬于黃酮類化合物，此類化合物是在自然界較少分布的多酚類物質，杜鵑素為典型的二氫黃酮化合物，有祛痰作用、具有廣譜的生物學活性和藥學活性，包括抗菌、抗氧化以及抑制各種酶活性等。二氫黃酮衍生物常用于治療慢性氣管炎，具有祛痰、鎮咳和平喘的功效，研究表明其對過敏性哮喘氣道炎癥和急性肺損傷氣道炎癥有藥理作用。發明人實驗前期合成了系列二氫黃酮衍生物，體外活性表明化合物I、化合物II(見具體實施方式)對胎牛血清(FBS)誘導的體外血管平滑肌細（VSMC）的增殖抑制率分別可達96.35%、71.31%，且IC₅₀值較低，僅零點幾左右，活性明顯優于杜鵑素。但由于合成產率太低，難以提供足量樣品，造成后續開發研究研究困難。因此，研究獲得一條穩定高效的合成新工藝，明顯提高產率成為關鍵技術問題。

?????關于二氫黃酮合成方法報道較多，歸納起來主要有以下幾種：（a）以弱堿K₂CO₃催化，堿性條件下使酮生成碳負離子，然后與苯甲醛進行親核加成，脫水得到α，β-不飽和酮，在堿性條件下進行環合而成。如文獻：Tetrahedron?Letters?52?，5020–5024，2011。（b）實驗前期用傳統經典合成方法（見專利號為200910074951.2的專利），以乙二醇為溶劑高溫硼酸一步合成，酸性條件直接進行縮合與環合作用，但由于其酸性來源不是本身給出質子，結合水分子的氫氧根離子才能釋放出質子，故對溶劑有要求，且反應溫度高帶來副產物增多，產率較低，分離較困難。如文獻Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，5466-5468，2010。(c)近年來也有用有機胺類催化反應，如DABCO,DBU等，以上條件用堿性催化劑反應，反應時間要求長，且羥基容易氧化，條件相對苛刻，且副產物較多。因此大規模的工業應用受到限制，因此研究一種新型實用的合成方法尤為重要。

發明內容

????本發明為了解決現有二氫黃酮衍生物的合成產率太低、難以提供足量樣品、造成后續開發研究研究困難的問題，提供了一種二氫黃酮類衍生物的合成方法。

???本發明是通過以下技術方案實現的：一種二氫黃酮類衍生物的合成方法，其步驟為：以6-羥基-2,4-二羥基-3,5-二甲基苯乙酮為起始原料，在70～80℃的甘油溶劑中，加入對應取代的苯甲醛、催化劑L-proline和H₃BO₃，以及MgO，隨后加熱至100～110℃反應2～3h，反應物經柱層析分離重結晶得到二氫黃酮類衍生物；所述起始原料與對應取代的苯甲醛的摩爾比為1:1～1.5，對應取代的苯甲醛為2，4-二氯苯甲醛或2-硝基苯甲醛，起始原料與催化劑L-proline、H₃BO₃、MgO的摩爾比為1:1：1～3：1～2；柱層分離步驟中采用的溶劑是體積比為1：15～20的乙酸乙酯和石油醚；重結晶步驟中采用的溶劑是體積比為10～15:1的乙酸乙酯和正己烷。

所述二氫黃酮類衍生物的合成路線如下：

????其中R₁和R₂為氯（2，4-二氯苯甲醛）；或者R₁為硝基，R₂為氫（2-硝基苯甲醛），經柱層析分離重結晶得到黃色柱狀晶體，即為二氫黃酮類衍生物。

本發明所述合成方法的步驟中以混酸（L-proline、H₃BO₃）為催化劑，并加入MgO（對環合起作用），加入多羥基的甘油（溶劑）增強了H₃BO₃（硼酸）的酸性，L-proline在縮合反應中具有很強的效率且可以穩定的促進反應的進行，對分子間縮合，分子內環合有很大的作用，且分離容易，產物的產率高。