[發明專利]一種格列美脲藥物組合物片劑、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310673693.6
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN104208034B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 梅勇;楊莉;羅磊
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/64;A61K47/26;A61P3/10;A61P13/12;A61J3/00
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務所50215
• 代理人: 武小赟

技術領域

本發明涉及一種藥物組合制劑，更具體的說涉及一種格列美脲藥物組合物片劑、制備方法及其應用。

技術背景

格列美脲是第三代磺酰脲類抗糖尿病藥，具有抑制肝葡萄糖合成、促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取及促進胰島素分泌的作用。本品適用于單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。

臨床研究報道；口服給藥后，格列美脲100%在胃腸道吸收。2-3小時血藥濃度達到峰值（C_max），蛋白結合率大于99.5%。格列美脲通過氧化生物轉化作用完全代謝，主要代謝產物是環已基羥甲基衍生物（M₁）和羧化衍生物（M₂），M₁經一個或幾個細胞溶質酶作用而進一步代謝為M₂，M₁在動物模型上與它的母體相比有大約1/3的藥理活性。而M₂沒有此活性，然而關于M₁降血糖作用是否在臨床上有意義目前還清楚。

發明內容

為解決格列美脲片存在的上述問題，本發明申請提供了一種格列美脲藥物組合物，所述藥物組合物由格列美脲和山梨醇兩種成分組成。

所述格列美脲和山梨醇的重量比為1-20:1-20。

所述格列美脲和山梨醇的重量比為2-10:1-2。

所述格列美脲和山梨醇的重量比為2:1。

一種格列美脲藥物組合物雙層緩釋片，所述片劑分別由含有權利要求1-4所述的格列美脲藥物組合物的速釋層和緩釋層構成。

所述速釋層和緩釋層中格列美脲藥物組合物的含量比為2～4:6～8。

所述緩釋層的配方為格列美脲藥物組合物、PEG、環糊精、HPMC K4M、硬脂酸鎂。

所述HPMC K4M的用量為緩釋層總質量的15%～45%。

所述速釋層的配方為淀粉、碳酸鈣、HPC。

上述所述的格列美脲藥物組合物及其雙層緩釋片在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用。

本發明的有益技術效果是：本發明提供的格列美脲藥物組合物片劑，在人體的釋放時間更長，血藥濃度較普通片更加平穩；本發明提供的組合藥物適用與糖尿病腎病，同時比普通的格列美脲藥物片促進胰島素分泌效果更好。

附圖說明

圖1血藥濃度-時間曲線。

具體實施方式

實施例1格列美脲藥物組合物雙層緩釋片的制備方法

根據重量比1:1的比重稱取格列美脲和山梨醇單體藥物，碾磨均勻混合，得到去皮格列美脲藥物組合物。

緩釋層輔料的預選以HPMC K4M（羥丙甲纖維素K4M）為骨架材料，將格列美脲藥物組合物與PEG（聚乙二醇）、環糊精、HPMC K4M等輔料以溶劑-溶融法制備固體分散體，制粒，壓片；考察輔料對成型性及緩釋性的影響。

體外溶出測定方法為：按中國藥典2010版二部溶出度測定第二法，量取經脫氣處理的溶出介質（10%異丙醇的人工胃液）900ml，注入每個溶出杯中，溫度（37±0.5）℃，轉速50r·min^-1，在每個杯中投入已精密稱重的格列美脲藥物組合物雙層緩釋片2片，立即記時，2h更換為腸溶介質（10%異丙醇的pH7.2磷酸鹽緩沖液），按一定時間吸取溶出液（取樣后即補充同體積介質），每次取樣10ml，于具塞試管內，加醋酸乙酯10ml，振搖。待靜置分層，吸取上層溶液9ml，水浴加熱蒸干，用70%乙醇0.5ml將殘留物溶解作為供試溶液。另取同批樣品研碎，精密稱取約2片量，用人工胃液900ml回流4h，使充分溶出，靜置，待溫度降至（37±0.5）℃，補足損失的溶劑，精密吸取溶出液10ml，按供試溶液相同方法處理，作為對照溶液，分別加顯色劑顯色，并測定吸收度，計算二萜內酯化合物的累積溶出度：

結果，藥物組合物:PEG6000:環糊精:HPMC-K4M（0.2:5:15:3，w/w）適合粉碎、制粒、壓片，片劑在人工胃液、腸溶介質中完全溶蝕約7.5～10.0h。

速釋層輔料選擇考察考察稀釋劑、崩解劑、黏合劑等輔料種類及用量對成型性和崩解性的影響，結果，以淀粉-碳酸鈣為稀釋劑、崩解劑（碳酸鈣用量10mg/片）藥物組合物以輔料的重量比為1:90，3%HPC作黏合劑，適合制粒、壓片。片劑在1～3min崩解，呈粉末狀。

正交試驗法優化處方組成及工藝

（1）溶出度評價標準。以2，5，10h藥物溶出分別達到30%，50%，95%為雙層片的理想溶出度，制訂評分標準為：