[發明專利]一種順式六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制備方法

有效

• 申請號: 201310672735.4
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103664976B
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 葉偉平;徐俊燁;黃志寧;肖詩華;吳鴻翔;張敏杰;陳飛
• 申請（專利權）人: 惠州市萊佛士制藥技術有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;B01J31/02;C12P41/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 趙瑾

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種順式六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制備方法。

發明背景

對HIV蛋白酶進行抑制，已經成為了AIDS的一種治療手段。2006年，FDA批準第二代蛋白酶抑制劑Darunavir用于治療現有抗逆轉錄病毒藥物療效不佳的HIV感染成年患者，而(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇作為Darunavir的重要的藥理組成部分，隨后也被運用到多種HIV蛋白酶抑制劑的研究中，例如Brecanavir、UIC-94003、GS-8374。

關于(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的合成方法Ghosh’?group已做了不少報導，其中三條路線如Scheme?1、Scheme?2、Scheme?3所示。該路線步驟較多，且條件控制上比較苛刻，個別路線還使用到自由基反應，臭氧氧化等，不利于放大規模的生產。

另外，Richard?H?等從起始物料上做出了改進，使用2,3-二氫呋喃和羥基乙醛二聚體為原料，在手性鑭系及過渡金屬催化劑的作用下，一步得到六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，而后經過酶拆分，得到(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（見Scheme?4）。相似的路線，Will?L.?Canoy?等人也進行了報導。該路線直接簡便，但使用了昂貴且有毒的金屬催化劑，仍有較大的改進空間。

David?M.?Black?等人運用相似的金屬催化劑，報導了另一條路線（見Scheme?5）。該路線以硅醚化的環戊酯和芐基保護的羥基乙醛進行Mukaiyama反應，經過低溫DIBAL-H還原及Pd/C加氫脫保護得到(3S,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，再氧化還原改變羥基的絕對構型，得到(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。該路線在不使用手性原料的前提下，不需要拆分就得到了手性目標產物，因而是值得肯定的路線。但是，該路線同樣使用了有毒的金屬催化劑，大大限制了它的實用性。

因而，開發一條更為便捷、綠色、低毒的合成路線來制備(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇仍是必要的。

發明內容

為解決現有合成(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇中存在的步驟過多，操作條件苛刻、使用有毒金屬催化劑等一系列問題，本發明提供一種順式六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇得合成方法，然后經過酶拆分得到(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。

本發明所要解決的技術問題通過以下技術方案予以實現：

一種順式六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制備方法，包括以下步驟：

在氮氣保護下，在含有手性惡唑硼烷正離子（7）的有機溶劑中分別加入羥基乙醛二聚體（3）和2,3-二氫呋喃（2）進行反應，反應后滴入淬滅劑后得到所述順式六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇；其中手性惡唑硼烷正離子（7）中的R、Ar₁、Ar₂為苯基、各種烷基取代的苯基。

進一步的，所述羥基乙醛二聚體（3）和手性惡唑硼烷正離子（7）的摩爾比為1:0.05~1。

進一步的，所述羥基乙醛二聚體（3）和2,3-二氫呋喃（2）的摩爾比為2~20:1。

進一步的，所述反應溫度為-78℃~-10℃；反應時間為15h~48h。

進一步的，所述淬滅劑為有機弱堿溶劑、無機弱堿水溶液中的至少一種。

進一步的，所述有機溶劑為二氯甲烷、烴類溶劑中的至少一種。

進一步的，所述手性惡唑硼烷正離子（7）通過如下步驟獲得：

將S-(-)-α,α-二芳基脯氨醇（5）、取代硼氧六環（8）加入至含有有機溶劑的容器中，在氮氣保護下加熱回流反應，反應后在氮氣保護下降溫，向容器滴加三氟甲磺酸后得到所述手性惡唑硼烷正離子（7），其中R、Ar₁、Ar₂如上所述。