[發(fā)明專利]一種由果糖基碳水化合物催化轉(zhuǎn)化制備含氮化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310672358.4
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN104693128A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭明遠(yuǎn);張濤;宋蕾;王華;姜宇;龐紀(jì)峰;王愛琴
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07D233/58
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種由果糖基碳水化合物催化轉(zhuǎn)化制備含氮化合物的方法，具體地說是果糖基化合物一步直接催化轉(zhuǎn)化制咪唑和吡嗪基精細(xì)化學(xué)品的方法。

背景技術(shù)

吡嗪衍生物是重要的食品香料和藥物中間體。其中，2-甲基吡嗪可以作為香料，廣泛地用于飲料、食品和煙草香精中。另外一種吡嗪衍生物，2-甲基-5-羥甲基吡嗪，則可以經(jīng)過進一步的氧化用來合成2-甲基吡嗪-5羧酸，這是目前第2代降血糖藥格列吡嗪和新型降血脂藥阿昔莫司的重要藥物中間體。

對于這類吡嗪類化合物，一般都是通過比較復(fù)雜的合成路線，采用比較昂貴的化學(xué)試劑合成而來，不僅過程繁瑣，成本高昂，而且常常伴有大量的環(huán)境污染物生成。例如，對于2-甲基-5-羥甲基吡嗪，目前采用的是吡嗪側(cè)鏈多步合成法：以2,5–二甲基吡嗪為基本原料，依次經(jīng)過氯化、酰化、水解三步的合成路線。即，反應(yīng)底物2,5-二甲基吡嗪用N-氯代丁二酰亞胺進行取代氯化得到2-甲基-5-氯甲基吡嗪，所得產(chǎn)物在無水乙醇中與無水乙酸鈉作用得到2-甲基-5-乙酰氧甲基吡嗪，然后用固體氫氧化鈉處理，最后得到2-甲基-5-羥甲基吡嗪。（【1】Lovel?I.,Goldberg?Y.,Shymanska?M.Org.Prep.Proceed.Int.,1991,23(2):188～190.【2】Klein?B.,Berkowitz?J.,Hetman?N.E.Pyrazines?II,J.Org.Chem.,1961,26(1):126～131.【3】Borsotti?G.P.,Foa?M.,Gatti?N.Synthesis,1990,(3):207～208.）。或者，2,5–二甲基吡嗪依次經(jīng)過氧化、酰化、水解三步的合成路線。即，用過氧化氫在乙酸溶劑中把2,5–二甲基吡嗪氧化為2,5-二甲基吡嗪-1-氧化物，所得產(chǎn)物與乙酸酐作用生成化合物5-甲基-吡嗪2-甲酸乙酯，然后再經(jīng)過水解得到2-甲基-5-羥甲基吡嗪（【4】Michael?H.C.,Rayomand?G.J.Med.Chem.1995,(38):3902～3905.【5】Vontor?T.,Palat?K.,Oswald?J.Cesk.Farm.1985,34(2):74～78.）。可見，不僅反應(yīng)原料昂貴，而且反應(yīng)路線長，反應(yīng)試劑對反應(yīng)裝置具有很強的腐蝕性，對操作人員也有很高的危險性。

本發(fā)明提供一種由果糖基碳水化合物催化轉(zhuǎn)化制備含氮化合物的方法。以廉價易得的果糖基生物質(zhì)為主要反應(yīng)原料，在120-300℃的氨的質(zhì)子性有機溶液中發(fā)生反應(yīng)，選擇性生成2-甲基-5-羥甲基吡嗪（CAS61892-95-3)）、2-甲基吡嗪（CAS109-08-0）、4-甲基咪唑（CAS822-36-6）含氮化合物，獲得具有高經(jīng)濟價值的咪唑和吡嗪類精細(xì)化學(xué)品和藥物中間體，具有成本低廉、低污染、反應(yīng)步驟簡單、反應(yīng)工藝操作簡便等顯著優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種由果糖基碳水化合物催化轉(zhuǎn)化制備含氮化合物的方法，選擇性生成2-甲基-5-羥甲基吡嗪、2-甲基吡嗪、4-甲基咪唑含氮化合物，以低成本、低污染、操作簡便的反應(yīng)過程，獲得具有高經(jīng)濟價值的咪唑和吡嗪類精細(xì)化學(xué)品和藥物中間體。

為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

以果糖基碳水化合物為反應(yīng)原料，與溶解在質(zhì)子性有機溶液中的氨在一定溫度下進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-300℃，較佳的反應(yīng)溫度為120-250℃，更佳的反應(yīng)溫度為150-200℃，反應(yīng)在密閉的反應(yīng)容器中進行，反應(yīng)時間為5min-12h，較佳的反應(yīng)時間為30min-2h，更佳的反應(yīng)時間為1-1.5h，質(zhì)子性有機溶液為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，質(zhì)子性有機溶劑中的一種或兩種以上，氨在有機溶液中的含量在1wt%-80wt%，果糖基碳水化合物與質(zhì)子性有機溶劑的用量以反應(yīng)條件下反應(yīng)物料部分或完全為液態(tài)即可。果糖基碳水化合物包括果糖、低聚果聚糖、菊芋。果糖基碳水化合物與氨的摩爾比大于1:2，較佳的摩爾比為1:5-1:40，更佳的摩爾比為1:8-1:20。

下面所列的實施例為密閉反應(yīng)釜中進行，可以通過反應(yīng)器設(shè)計優(yōu)化，例如，采用半連續(xù)反應(yīng)器（在反應(yīng)溫度下把原料液注入反應(yīng)器）、固定床反應(yīng)器、漿態(tài)床反應(yīng)器等，實現(xiàn)果糖基碳水化合物與氨反應(yīng)物之間更好的傳質(zhì)效果，獲得更好的反應(yīng)結(jié)果。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

1）反應(yīng)物廉價易得，因而合成路線的原料成本低廉。

2）反應(yīng)過程中，未使用具有高毒性或強腐蝕性的化學(xué)試劑，因而，合成路線低污染。