[發明專利]一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法

有效

• 申請號: 201310671790.1
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103601694A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 郭凱;李昕;陳安邦;張凱
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及一種利用微反應裝置制備抗高血壓藥物的生產工藝，快速安全生成高質量、低成本、綠色環保高效的合成纈沙坦的方法。

背景技術

纈沙坦(valsartan)化學名為(S)-N-戊酰基-N-[4-(2-四唑基)苯基]苯甲基纈氨酸，是一種血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ)AT1受體拮抗劑，它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEⅠ)之后又一新型抗高血壓藥。由于其副作用小，作用機制獨特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前兩類藥物而成為本世紀抗高血壓藥方面的首選藥物。

纈沙坦的合成國內外報道文獻很多，主要以L-纈氨酸為起始原料先將其改造成L-纈氨酸甲酯，再與4-溴甲基-2′-氰基聯苯直接進行烴化、正戊酰化得，最后用三丁基疊氮化錫在二甲苯中進行環合后再水解即可得到纈沙坦。工藝反應條件溫和，產品的熔點，比旋光度，紅外光譜與對照品(進口品中提取)完全一致。具體制備過程如下：1，L-纈氨酸甲酯的制備：100gL-纈氨酸，500ml無水甲醇投入1L三頸瓶中，在室溫攪拌下通入干燥的HCl氣體至飽和，放置過夜，次日小心加熱回流5h，反應畢，減壓濃縮至干，得白色結晶狀固體，轉入2L三頸瓶中，加1500ml二氯甲烷溶解，降溫至0℃～5℃,加粒狀NaOH80g，攪拌反應18h，過濾，濾液濃縮至干，得油狀物95g，收率85%。2，N-(2′-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯的制備：117.9g，4-溴甲基-2′-氰基聯苯122.4g，無水乙醇1000ml投2L三口瓶中，加熱回流5h，冷至室溫，減壓濃縮至干，加CH₂Cl2400ml，水洗(200ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得(2)116g，收率80%。3，N-(2′-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基纈氨酸甲酯的制備：116g溶于1000mlCH₂Cl₂中，降溫到0～5℃。攪拌下加入50.5g三乙胺，滴加正戊酰氯60.7g，內溫控制在10℃以下，加畢，攪拌反應2h，水洗(800ml×2)，飽和碳酸氫鈉溶液洗(400ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得淡黃色油狀產物(3)135g，收率：98%。4，纈沙坦的制備：將238g三丁基疊氮化錫，135g加到2L圓底燒瓶中，加600ml二甲苯，溶解，加熱回流28h，反應液冷至室溫，用2mol/LNaOH1200ml分二次萃取反應液，棄去有機層，萃取液在35～40℃反應2h，反應畢，用6mol/L?HCl調pH=3，乙酸乙酯萃取(700ml×3)，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得粗品，加乙酸乙酯550ml，加熱溶解，加活性炭適量，回流30min，趁熱過濾，析晶，得粗品75g，mp:108～112℃(毛細管法測定，文獻值105～115℃)，[a]2D=-64°，收率：48.8%。

微反應器是一種借助于特殊微加工技術以固體基質制造的可用于進行化學反應的三維結構元件。微反應器通常含有小的通道尺寸（當量直徑小于500μm）和通道多樣性，流體在這些通道中流動，并要求在這些通道中發生所要求的反應。這樣就導致了在微構造的化學設備中具有非常大的表面積/體積比率。G.WieBmeier等人在微反應技術國際會議上描述了用于多相催化反應的微通道反應器。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，利用微反應裝置以四氮唑甲酯為原料快速安全合成纈沙坦，大大提高產率，減少了副反應，具有很好的應用前景，大幅減低生產成本。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，它包括以下步驟：

（1）將氫氧化鈉溶于蒸餾水中，得到均相溶液；

（2）將四氮唑甲酯溶于氫氧化鈉水溶液，得到均相溶液；

（3）將步驟（1）得到的均相溶液和步驟（2）得到的均相溶液同時用泵通入微反應裝置中，收集流出液體，鹽酸中和即為纈沙坦粗品。

步驟（1）中，得到均相溶液中，氫氧化鈉的濃度為0.003～0.02g/ml。

步驟（2）中，得到均相溶液中，四氮唑甲酯的濃度為0.01～0.1g/ml，氫氧化鈉的濃度為0.003～0.01g/ml。