[發明專利]一種適用于水溶性蒽醌類藥物的脂質體制備方法

有效

• 申請號: 201310670509.2
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103610643A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 王淑君;王楠
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/00;A61K45/00;A61K31/136;A61K31/122;A61P31/04;A61P35/00;A61P39/06;A61P25/28;A61P31/18;A61P9/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明涉及藥物新劑型的設計與制備工藝領域，提供了一種適用于水溶性蒽醌類藥物的脂質體制備方法，具體涉及一種能夠高效裝載水溶性蒽醌類藥物的脂質體制備方法。

背景技術

蒽醌類化合物在天然藥物中存在廣泛且有重要的藥理功效，如中藥黃精、紫草、丹參、大黃、雷公藤等植物中都含有大量蒽醌類化合物，具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化等功效，特別是在心血管疾病、癌癥、老年癡呆、愛滋病等重大疾病防治上應用廣泛，研究成果眾多，受到全球科學家和醫藥人士的普遍關注。然而，蒽醌類物質在發揮其強大而廣泛的藥理作用的同時，又不得不面對大部分蒽醌類物質具有較強毒性的現實。

自脂質體被發現以來，由于其可在生物體內被降解且無毒性，并在藥物載體方向表現出了的良好應用前景；又由于脂質體能夠通過各類基團的修飾而具有靶向性，并能降低藥物的在機體內的毒副作用，受到了世界各國學者以及各大制藥企業的重視。然而，國外脂質體制劑的上市產品迄今仍屈指可數；在國內，除了個別外用制劑的基質，脂質體研究基本處于實驗室階段。這種現狀主要是由于脂質體混懸液在貯存期間易發生聚集、融合及藥物滲漏，尤其水溶性藥物的滲漏更顯著;同時，天然磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物制劑穩定性的要求，同時脂質體制劑的制備工藝較復雜，不易擴大生產。常用的脂質體制備方法有薄膜分散法和乙醇注入法，前者難以擴大生產，后者有嚴重的溶劑殘留問題。

發明內容

本發明提供了一種高效裝載水溶性蒽醌類藥物的脂質體的制備方法，解決了現有方法不易放大、成本高、難以保證生產重現性、藥物包封率低、粒徑較大、脂質體粒徑容易發生聚集等難題。

本發明提供的這種高效裝載水溶性蒽醌類藥物的脂質體制備方法是通過以下技術方案進行的具體實施：

A.將經過微粉化處理的水溶性脂質體支撐載體分散在溶解了脂質體膜材的有機溶媒中，在減壓條件下進行有機溶劑回收處理后，脂質體膜材將吸附在微粉化水溶性支撐載體上，得到微粉狀的磷脂——載體復合物

或將經過微粉化處理的水溶性脂質體支撐載體加入微量乙醇（20mL）混合后置于超臨界孵育罐中，在15MPa條件下通入CO₂進行超臨界孵育25min，迅速排空CO₂，脂質體膜材吸附在微粉化水溶性脂質體支撐載體上，得到微粉狀的磷脂——載體復合物。

B.選擇合適的水化介質將前述的磷脂——載體復合物在適宜溫度和壓力下進行水化，水溶性載體迅速溶解而脂質發生溶脹形成液態的多層脂質體。將此多層脂質體進行高效的超聲處理后，粒徑大幅度減小，脂質體溶液轉變為半透明乳白色液體。

C.選擇適宜的離子介質在15～85℃溫度下與主藥、前述脂質體溶液攪拌混合，利用雙層磷脂分子層內外的離子電勢差的不同進行脂質體裝載，使藥物從外水相進入脂質體內水相并達到穩定。形成具有藍色乳光的澄清載藥脂質體。

D.在得到脂質體溶液后，加入凍干保護劑對脂質體在-80℃～-15℃條件下進行真空冷凍干燥處理?；蛟谶M風溫度15～70℃，進料速度10～150mL·min^-1，旋風分離器壓差20～150mm?H₂O，霧化盤轉速500～2500r·min^-1條件下進行噴霧干燥處理，得到干燥且復溶性良好的脂質體粉末。

E.可對此種裝載了水溶性蒽醌類藥物的脂質體干燥粉末進一步制備成水溶性蒽醌類藥物的脂質體注射液、口服液、噴霧劑等液體制劑；也可以加工成片劑、膜劑、栓劑等固體或半固體制劑。

所述的微粉化水溶性支撐載體既可以是對磷脂形成脂質體具有支撐作用的水溶性載體物質，包括水溶性鹽類、葡萄糖、果糖等水溶性糖類物質、水溶性較高的晶體蛋白等物質，也可以利用水溶性蒽醌類藥物自身進行微粉化后，作為制備過程中的載體。該載體可以是上述物質中的一種或幾種。尤其選自氯化鈉、果糖、葡萄糖、水溶性蒽醌類藥物，如米托蒽醌、蘆薈大黃素。載體的生產用量與磷脂質量比為0.2：1～15：1，優選后其質量比為3：1。

根據裝載藥物的不同，制備過程中使用的水化介質可以包括純水、各種類型的磷酸鹽緩沖溶液以及不同濃度的氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀等溶液。用量為脂質體干燥體積的1～250倍，水化介質用量達到脂質體干燥體積的45倍左右時，即可達到較好的水化效果。

根據所采用的磷脂原料的不同，水化過程應當在0.05～40MPa、5～100℃條件下進行。