[發(fā)明專利]鹽酸異丙嗪在制備治療或預(yù)防流感病毒感染藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310667779.8
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN103705522A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳緒林;安利偉
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢威立得生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K31/5415
• 分類號: A61K31/5415;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸異丙嗪在制備治療或預(yù)防流感病毒感染藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

?????流感病毒屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），流感病毒屬。根據(jù)病毒粒子核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（M）的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節(jié)段1至節(jié)段8命名。病毒基因組全長約13.6?kb，編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1）。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。

流感病毒的整個生活周期需要在細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)完成。感染的起始是病毒顆粒表面的刺突HA識別和結(jié)合宿主細胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α（2-3），在人類中為α（2-6）。病毒吸附細胞后，細胞通過網(wǎng)格蛋白受體介導的胞飲作用攝入病毒。在細胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈（HA2）N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細胞膜融合。低pH環(huán)境也致使大量H⁺經(jīng)由M2離子通道進入病毒粒子內(nèi)部，導致M1蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細胞的胞漿。vRNPs隨后轉(zhuǎn)到細胞核內(nèi)進行基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，復(fù)制時病毒首先以自身RNA為模板合成互補RNA（cRNA）,然后以cRNA為模板再合成vRNA。轉(zhuǎn)錄生成的mRNA由核內(nèi)轉(zhuǎn)移到胞漿，翻譯出病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與新生成的vRNA組裝成vRNP，vRNP出核后與其余的病毒蛋白開始組裝成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通過神經(jīng)氨酸酶（NA）水解細胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HA1和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。

流感病毒自20世紀初發(fā)現(xiàn)以來已在全球范圍內(nèi)造成五次大流行，十年左右會產(chǎn)生一次暴發(fā)流行，在全球范圍內(nèi)造成了巨大的損失。流感流行每年可導致25?萬～50?萬例死亡，300萬～500萬重病例，全球約共有5～15％的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應(yīng)對流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強，在大流行前基本上不可能大規(guī)模生產(chǎn)疫苗。目前，經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準正式上市的抗流感病毒藥物有兩類：（1）以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用,?研究表明此類藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于耐藥株的普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。（2）神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關(guān)于奧斯他韋的耐藥株卻不斷有報道。因此，研究并開發(fā)新型抗流感病毒藥物有重要意義。