[發(fā)明專利]一種降低澤瀉腎臟毒性的炮制新工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310667448.4
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103623150A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設計）人: 許枬;賈天柱;張宏達;李嵐
• 申請（專利權）人: 大連民大中藥飲片有限公司
• 主分類號: A61K36/884
• 分類號: A61K36/884;A61K125/00
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發(fā)明涉及一種降低澤瀉腎臟毒性的炮制新工藝，其屬于中藥炮制技術領域。其目的主要是通過炮制技術促進澤瀉中三萜類成分的轉化，從而降低澤瀉對腎臟的毒性作用。

背景技術

澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alisma?orientalis(Sam.)Juzep.的干燥塊莖。中醫(yī)理論認為其性寒，具有利水滲濕的功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，澤瀉有利尿、降糖、降脂、降壓等諸多作用，在臨床實踐中得到廣泛使用，并被用于癃清片、五苓散、血脂靈片、山菊降壓片及六味地黃丸等中成藥，用于治療高脂血癥、脂肪肝、肥胖癥、耳源性眩暈、腹水等病癥。

澤瀉在臨床上主要是以飲片的形式使用。澤瀉的干燥塊莖經(jīng)軟化、切制、干燥等過程制成的加工物稱澤瀉生品飲片。中國藥典除了收載了澤瀉生品飲片還收載了其鹽制品，即澤瀉生品飲片經(jīng)鹽制法（照中國藥典一部附錄炮制方法）制備的飲片。在實際應用中澤瀉還有麩制品，即澤瀉生品飲片經(jīng)麩制法（照中國藥典一部附錄炮制方法）制備的飲片。

澤瀉的化學成分以24-乙酰澤瀉醇A、23-乙酰澤瀉醇B、澤瀉醇A、澤瀉醇B、澤醇F等三萜類化合物為主，另含甾醇、生物堿、有機酸、多糖、揮發(fā)油、脂肪酸、樹脂、淀粉等。其中24-乙酰澤瀉醇A、23-乙酰澤瀉醇B是澤瀉的主要活性成分，總含量達0.08%左右。

現(xiàn)代臨床應用發(fā)現(xiàn)，長期使用澤瀉對腎臟有毒性作用，主要表現(xiàn)為對腎小管和腎小球的損害，藥效學實驗也證實了這一結果。祝建輝等研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉浸膏粉2g及4g/kg(相當于臨床劑量20及40倍)混于飼料中喂養(yǎng)一側腎臟切除的大鼠3個月，病理切片顯示大鼠腎臟近曲小管有不同程度的濁腫與變性，且大劑量組較小劑量組明顯。姜淋潔采用140只健康的昆明種小鼠進行實驗（雌雄各半，共分7組，每組20只，分別為正常組、澤瀉總提取物高劑量組、澤瀉總提取物低劑量組、組分1高劑量組、組分1低劑量組、組分2高劑量組和組分2低劑量組）。正常組給予蒸餾水20mL/kg/d，澤瀉總提取物高、低劑量組分別給予澤瀉水提取物13.75g/kg/d和8.25g/kg/d，組分1和組分2高、低劑量組分別給予澤瀉組分1和組分2提取物5.5g/kg/d和3.2g/kg/d。給藥時間70天，給藥結束后收集小鼠尿液，眼球取血并切取腎臟，稱重、制備組織切片。結果顯示，高劑量澤瀉組分1提取物可明顯升高小鼠的BUN、CR、NAG以及γ-GT的含量（P<0.01）。高劑量澤瀉提取物也可以提高小鼠的上述生化指標（P<0.05）。高劑量澤瀉組分2提取物對小鼠的血清的CG和NAG含量有明顯影響（P<0.05）。在顯微鏡下觀察，正常組腎臟結構完整，腎小管上皮細胞和腎小管均正常。雄性小鼠中，總提物高劑量組小鼠腎小管上皮細胞、腎小管退化，且在病灶區(qū)觀察到淋巴細胞浸潤；組份1高劑量組小鼠腎小管萎縮，管腔中有無結構分泌物，且病灶區(qū)有壞死現(xiàn)象。雌性小鼠中，總提物高劑量組與組份1高劑量組相比，髓質(zhì)和皮質(zhì)結構清晰，且組份1高劑量組小鼠腎小球基底膜斷裂和灶狀區(qū)有出血現(xiàn)象。各給藥組均未見明顯的腎小管間質(zhì)纖維化和擴大化、分散的淋巴細胞浸潤和腎小管上皮細胞死亡，提示澤瀉組分1提取物高劑量對小鼠腎臟可造成嚴重損害。趙筱萍等采用腎小管上皮細胞進行實驗，使用高壓制備色譜法分離和制備澤瀉化學組分樣品，用FDA熒光標記和MTT2種方法篩查腎毒性組分，對毒性最明顯的化學組分進行液-質(zhì)聯(lián)用定性分析。結果表明，MTT法與FDA熒光標記法檢測結果基本一致，澤瀉中C13組分呈最明顯的毒性，經(jīng)液-質(zhì)聯(lián)用分析鑒定為澤瀉醇C，16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O。提示，澤瀉中三萜類成分可能會引起腎毒性。

綜上可見，作為常用的重要中藥，澤瀉長期大劑量使用可造成腎臟毒性。因此，降低澤瀉的腎臟毒性具有重大應用價值。但到目前為止，除了發(fā)明人研究的炮制方法外，有關降低澤瀉腎臟毒性作用的有效方法未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

從現(xiàn)有的毒性中草藥研究可知，藥物的毒性是由其毒性成分造成的。如果降低藥物的毒性成分含量則可以有效降低藥物的毒性，提高藥物的安全性。因此，我們的技術方案是借助中藥炮制可以促進中藥的化學成分轉變的技術，依據(jù)有機化學反應機理和炮制原理，經(jīng)單體模擬實驗和飲片實驗，使用加醋、陳皮煎汁和麥麩經(jīng)高溫炒制方法促進澤瀉的毒性成分轉化，從而降低澤瀉腎臟的毒性。