[發(fā)明專利]丙酮酸藥物組成及其在制備治療肺癌藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310665202.3
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103610671A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設計）人: 蔣志君;阿蘭·馬丁;蔣羅茵;黃小棠;陳幸幸;陸小娟;姜幸
• 申請（專利權）人: 江蘇長泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發(fā)明提供了丙酮酸及其藥用鹽和藥用前體在抑制哺乳動物肺癌生長，促進腫瘤細胞死亡中的作用。本發(fā)明屬醫(yī)療技術領域。本發(fā)明還包括制備和使用具有醫(yī)療效果的優(yōu)化的丙酮酸藥物組成的方法。

背景技術

肺癌是發(fā)生于支氣管和肺組織的一類腫瘤，包括鱗狀上皮細胞癌，小細胞未分化癌，大細胞未分化癌和腺癌。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，肺癌目前是全世界男性和女性癌癥死因的第一名。肺癌占有全部惡性腫瘤死因的19%。根據(jù)GLOBOCAN的2008的估計，每年大約有161萬新增肺癌病例，其中超過一半發(fā)生在發(fā)展中國家。到2025年，我國每年新增肺癌病例將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。肺癌的風險隨著年齡增加，多在40歲以上發(fā)病，發(fā)病年齡高峰在55～65歲之間。男性比女性更易患病，男女患病率為2.3:1，吸煙者比不吸煙者更易患病。

多數(shù)腫瘤是厭氧性的，即腫瘤細胞生長不需要正常氧氣水平。腫瘤細胞內部和周圍積累的致癌物和其他毒素破壞細胞有氧呼吸機制，導致腫瘤組織供氧不足。而氧氣水平的下降更加導致呼吸酶失活，致使組織缺氧情況更加惡化，并促進腫瘤生長。提高腫瘤的氧氣飽和度水平可以有效地減緩腫瘤生長，最終殺死腫瘤細胞。

丙酮酸是一種酸性較弱的有機酸，分子中同時具有羰基和羧基兩個官能團，具有羧酸，酮和α-酮酸的性質。丙酮酸是體內產生的三碳酮酸，它是糖酵解途徑的最終產物，或進入線粒體內氧化成乙酰輔酶A，進入三羧酸循環(huán)，完成葡萄糖的有氧氧化供能過程；或在氧氣不足時，在細胞漿中還原成乳酸。丙酮酸還可通過乙酰輔酶A和三羧酸循環(huán)實現(xiàn)體內糖、脂肪和氨基酸間的相互轉化。因此，丙酮酸在三大營養(yǎng)物質的代謝聯(lián)系中起著重要的樞紐作用。

丙酮酸及丙酮酸鹽是抗氧化劑。在巨噬細胞和其他細胞株中，丙酮酸鈉可以調節(jié)炎癥介質比如氧自由基的生成和水平，同時可以提高一氧化氮的合成。丙酮酸鈉還可以減少超氧陰離子的過度合成。丙酮酸鈉可以提高細胞內一種主要抗氧化物質谷胱甘肽的水平。丙酮酸可以通過跨膜轉運系統(tǒng)進入細胞，并且可以穿透血腦屏障。所有的細胞都具有能在細胞中集中超過血漿濃度的丙酮酸的跨膜轉運系統(tǒng)。在中和氧自由基以后，過量的丙酮酸鈉可以進入支氣管和肺細胞。

一氧化氮是氮的氧化物。許多細胞可以正常的生成一氧化氮，包括內皮細胞和巨噬細胞。一氧化氮具有從神經遞質到血管擴張劑的一系列功能。一氧化氮尤其有支氣管擴張的療效，并且在人體中有抵抗細菌感染，真菌感染，病毒感染和腫瘤的作用。一氧化氮可以殺死細菌，真菌，病毒和腫瘤細胞，因為這些細胞沒有可以抵抗一氧化氮的機制。而哺乳動物細胞可以應付正常的一氧化氮水平，因為這些細胞中有可以利用或抑制過高一氧化氮水平的酶系統(tǒng)。一氧化氮是活化巨噬細胞用來殺死腫瘤的主要介質。一氧化氮在腫瘤中的作用是雙重的，同時具有促進腫瘤和抑制腫瘤的作用。研究表明，在炎癥過程中一氧化氮所產生的活性氧類是促進腫瘤的罪魁禍首，而非一氧化氮本身。在臨床上，一氧化氮已經被成功應用于新生兒持續(xù)性胎循環(huán)以及新生兒持續(xù)肺動脈高壓，心功能障礙或心臟手術引起的肺動脈高壓，以及成人呼吸窘迫綜合征。

一氧化氮和過量氧自由基反應會生成二氧化氮和過氧亞硝酸鹽。二氧化氮是一種主要的空氣污染物和深肺刺激劑。二氧化氮可以導致肺部炎癥，減少肺部抗氧化劑水平，破壞呼吸道防御機制，和增加呼吸道病原易感性。二氧化氮會增加呼吸道感染的幾率和程度，減弱肺功能，并加劇哮喘病和慢性阻塞性肺病癥狀。一氧化氮還可以和超氧陰離子結合產生過氧亞硝酸鹽，過氧亞硝酸鹽可以生成高度活性的羥基負離子。

過氧亞硝酸鹽和過氧亞硝酸具有很強的氧化性。它們可以導致單鏈脫氧核糖核酸（DNA）斷裂，促進腫瘤的形成和生長，作用和一氧化氮恰恰相反。超氧化物和過氧化氫會導致血管收縮（HardmanJ,1996）。因為氧自由基增加一氧化氮的不穩(wěn)定性，加入超氧化物歧化酶，過氧化氫酶或者維他命E能保護一氧化氮不被氧化，起到擴張支氣管的預期效果。

現(xiàn)有技術（PriorArt）

U.S.專利號5798388,5939459和5952384(Katz)用丙酮酸治療炎癥；

U.S.專利號5296370(Martinetal.)用丙酮酸阻止和減少哺乳動物細胞的損傷，促進損傷細胞的再生；

U.S.專利號5210098（Nath）用丙酮酸阻止及預防急性腎炎和急性腎衰竭；

U.S.專利號5256697（Milleretal.）用口服丙酮酸藥用前體增加胰島素抵抗力，減低長期胰島素水平，減少脂肪增加。