[發明專利]羥基乙酰化姜黃素及其在制備治療動脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應用

有效

• 申請號: 201310661973.5
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103641712A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 楊力明;田野;鄭龍彬;郭淑媛
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: C07C69/16
• 分類號: C07C69/16;C07C67/08;A61K41/00;A61K31/222;A61P9/10
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

技術領域

本發明涉及一種姜黃素的衍生物及其用途，特別涉及一種羥基乙酰化姜黃素及其在制備以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的用途。屬于醫藥化學領域。

背景技術

姜黃素是由中藥姜黃的根莖中提取出，具有抗炎、抗腫瘤等作用。Ahn?JC已經證實姜黃素作為光敏劑能夠誘導腫瘤細胞凋亡，Wang?F等將姜黃素作為超聲敏感劑已經用于動脈粥樣硬化的研究[Wang?F,Gao?Q,Guo?S,et?al.(2013)The?Sonodynamic?Effect?of?Curcumin?on?THP-1Cell-Derived?Macrophages.Hindawi?Publishing?Corporation?BioMed?Research?International?doi:10.1155/2013/737264;Sharma?RA,Steward?WP,Gescher?AJ(2007)Pharmacokinetics?and?pharmacodynamics?of?curcumin.Advances?in?experimental?medicine?and?biology595:453-470;Ahn?JC,Kang?JW,Shin?JI,et?al.(2012)Combination?treatment?with?photodynamic?therapy?and?curcumin?induces?mitochondria-dependent?apoptosis?in?AMC-HN3cells.International?Journal?of?Oncology41(6):2184-2190.]。姜黃素作為超聲敏感劑治療動脈粥樣硬化的基本原理是通過超聲激活細胞內的姜黃素作用于線粒體導致線粒體膜電位降低，最終誘導細胞凋亡。其不足之處在于由于姜黃素的羥基為不穩定基團，導致姜黃素的光穩定性較差，限制了姜黃素介導的聲動力治療更為廣泛的應用。羥基乙酰化姜黃素是本發明提出的一種通過對姜黃素的不穩定基團—羥基進行乙酰化修飾合成的一種新藥物，與姜黃素相比化學性質更為穩定。本發明通過前期實驗已經證實羥基乙酰化姜黃素能夠作為光敏劑用于光動力學療法。其具體作用機理為：羥基乙酰化姜黃素在波長為407nm激光照射下，發生能量轉移，生成單線態氧作用于線粒體，激活Caspase通路誘導靶細胞凋亡。但由于激光在組織中的穿透力比較低，光動力治療僅限于體表疾病的治療，所以，對于人體深部病變的治療，光動力治療很難達到理想的效果。

因此，在光動力治療的基礎上，1989年，Umemura提出了聲動力治療的概念，最早用于聲動力治療的超聲敏感劑是血卟啉，目前，聲動力治療在腫瘤治療方面應用廣泛。聲動力治療與光動力治療相比，有很多優點：聲動力治療對深部腫瘤的治療無需通過內鏡，操作簡便，患者無痛苦，可做重復性治療；聲動力治療對腫瘤有選擇性的殺傷作用。在動物實驗中，聲動力治療與光動力治療聯合治療，可明顯抑制腫瘤的發展，甚至能夠完全清除腫瘤細胞。Suzuki等發現化療藥物對聲動力治療有增效作用。

目前大量研究表明聲動力學療法能夠用于腫瘤的治療。本發明以羥基乙酰化姜黃素作為超聲敏感劑將聲動力學療法用于治療動脈粥樣硬化的研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服姜黃素作為超聲敏感劑在治療動脈粥樣硬化中的光穩定性較差的缺點，提供了一種聲動力學療法治療動脈粥樣硬化使用的全新超聲敏感劑，即羥基乙酰化姜黃素（Hydroxyl?acetylation-curcumin，HAC），以及其在作為超聲敏感劑在動脈粥樣硬化聲動力治療中的新應用。

為了達到上述目的，本發明采用了以下技術方案：

本發明的一種羥基乙酰化姜黃素（Hydroxyl?acetylation-curcumin，HAC），其特征在于其化學結構式如式I所示：

式I。

進一步的，本發明還提出了一種制備所述的羥基乙酰化姜黃素的方法，其特征在于包括以下步驟：將姜黃素溶于乙酸乙酯，加入乙酸酐及1滴H₂SO₄，加熱到60℃并攪拌，l?h后，加入水；靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用Na₂SO₄干燥，蒸餾除去溶劑，用甲醇和乙腈重結晶，即得。

更進一步的，本發明提出了所述的羥基乙酰化姜黃素在制備以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的應用。