[發明專利]鞣花酸在治療和預防人體真菌感染的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310660593.X
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103622955A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 斯拉甫·艾白;李治建;古力娜·達吾提
• 申請（專利權）人: 新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P31/10;A61P31/04
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所 65106
• 代理人: 李靜

技術領域

本發明涉及鞣花酸在制備治療和預防人體真菌感染疾病藥物中的應用。

背景技術

鞣花酸的分子式C14H6O8，英文名：ellagic?acid，化學名：2,3,7,8-tetrahydroxy?benzopyrano-5,4,3-cde?benzopyran-5,10-dione。微溶于水、醇，溶于堿、吡啶，不溶于醚。

鞣花酸可由地錦草、斑地錦、黑莓、覆盆子、草莓、蔓越莓、山核桃、石榴、枸杞等植物中提取制得，也可由化學合成制得。

隨著社會進步和人們生活水平的提高，人們愈來愈關注健康和生活的質量，真菌感染疾病是一種常見病、多發病，近年來呈逐漸上升的趨勢，然而隨著抗真菌劑的廣泛應用，臨床耐藥菌株不斷增多，加之致病真菌對現有藥物的耐藥性日趨嚴重，使得真菌感染易于發生并難于控制。目前臨床上應用的抗真菌藥物在一定程度上起到了控制致病真菌感染的作用，但還存在很多不足，如兩性霉素B具有嚴重的腎毒性；氮唑類藥物在抑制真菌的同時對哺乳動物的細胞色素P450系統也具有抑制作用，進而產生毒副反應，少數使用者還可出現嚴重的肝毒性；酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有引起肝壞死或肝毒性致死的報道。目前，在天然活性成分中尋找新的高效低毒抗真菌新藥物已成為近年來抗真菌藥物研究的熱點和趨勢。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鞣花酸在治療和預防人體真菌和細菌感染的藥物中的應用，本發明采用美國臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）推薦的《產孢絲狀真菌的液基稀釋法抗真菌藥物敏感性試驗方案》（M38-A），以特比萘酚、氟康唑為陽性對照藥，研究了鞣花酸對23株真菌的體外抑真菌活性，并測定了MIC值。鞣花酸對真菌的體外活性結果顯示，鞣花酸對6種皮膚癬菌的MIC值范圍為6.25～50μg/ml，鞣花酸對臨床常見的淺部致病真菌具有較強的抑制作用，尤其對紅色毛癬菌最為敏感。鞣花酸對6種臨床常見念珠菌的MIC值范圍為25～200μg/ml。本發明采用以鞣花酸內服、外用對豚鼠皮膚紅色毛癬菌感染模型進行治療，以注射方式對鞣花酸單一給藥或與氟康唑共同給藥對小鼠真菌感染模型的治療作用進行研究。其結果表明，鞣花酸內服、外用均對豚鼠皮膚紅色毛癬菌感染模型有一定療效，通過蘇木精-伊紅(HE)染色，碘酸-雪夫（PAS）染色及真菌鏡檢轉陰、治愈率可達88.90%。以注射方式對小鼠真菌感染模型的治療中鞣花酸單一給藥時小鼠死亡率最高為25.0%，最低為8.3%，當與氟康唑合用注射給藥時死亡率可控制在0%～16.7%以內。鞣花酸給藥方式適用于內服、外用、注射給藥，且鞣花酸可用于單一成分入藥或與其它藥物組合入藥，經體內外試驗均表明本品抗真菌作用顯著。本發明鞣花酸的開發對抗真菌藥物臨床前景更顯重要。

本發明所述的一種鞣花酸在制備治療和預防人體真菌感染疾病的藥物中的應用。

鞣花酸用藥的純度為50-100%。

鞣花酸為單一成分入藥或與其它藥物組合入藥。

鞣花酸入藥的臨床人日使用量為1μg-20g之間。

鞣花酸藥物的給藥方式為內服、外用和注射。

本發明通過研究鞣花酸對小鼠、豚鼠真菌感染模型的治療作用，并進行體外對臨床常見真菌的最低抑菌濃度（MIC）測定，證實了鞣花酸體內外抗真菌效果顯著。

本發明研究了鞣花酸對小鼠真菌感染模型的治療作用，通過建立小鼠真菌感染模型，采用腹腔注射給藥7天，進行一般狀況觀察、測定體重，計算死亡率，測定小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量。結果顯示，各給藥組對小鼠真菌感染模型均有一定治療作用，真菌感染小鼠死亡率最高為25.0%，最低為8.3%，且鞣花酸高劑量（8mg/mL）與模型組相比死亡率顯著降低，鞣花酸單用起效劑量為4mg/mL。鞣花酸與臨床常用抗真菌藥物氟康唑合用，當氟康唑:鞣花酸2:1時可明顯改善造模小鼠的一般癥狀，體重比模型組顯著增加，死亡率為0%，SOD活性及MDA含量與正常小鼠接近。鞣花酸與氟康唑合用起效劑量為氟康唑:鞣花酸=2mg/mL:2mg/mL，綜上，鞣花酸單用或與氟康唑合用均可顯著降低小鼠真菌感染死亡率、改善其癥狀。