[發明專利]雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物，含有該化合物的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201310660217.0
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103665082A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 姚慶強;周玲;鄧志鵬;徐曉婷;白虹;孫敬勇
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J9/00;A61K31/575;A61K31/704;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一類新化合物，具體地說是一種雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物，含有該化合物的藥物組合物及其應用。

背景技術

癌癥是危害人類生命的大敵。目前全球每年新發癌癥病人870萬，因之死亡的人數達600–700萬，占人口總死亡人數的十分之一。我國的腫瘤發病率同樣驚人，據衛生組織統計，我國每年新發癌癥病例約160萬人，死于癌癥約130萬人，而且隨著工業化、城市化進程的加快和環境污染的加重，全國因癌癥死亡的人數也逐年上升，我國成為肝癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌等癌癥的高發區域，癌癥死亡率居高不下。

目前尚無有效的藥物治愈大多數癌癥患者。化療藥物雖然有一定療效，但不少抗腫瘤藥在臨床應用過程中產生耐藥性、毒副作用大；中成藥對癌癥的療效普遍較低，如參蓮膠囊對肺癌、胃癌的病灶緩解率為3.5%，?軟堅口服液對肝癌病灶的緩解率為6.0%，療效均不理想。

因此，從天然產物中尋找新的活性成份，并研制出新的抗癌藥物顯得尤為重要。

雪膽，別名金龜蓮、金盆，為葫蘆科植物雪膽?(Hemsleya?amabilis?Diels)及其同屬數種植物的干燥塊根。本品性苦、寒，入胃、大腸二經，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效。雪膽屬植物全世界有31種，除2種產于印度、越南外，主要分布于我國云、貴、川三省，該屬中多種植物為常用中藥。雪膽屬植物的主要成份為齊墩果烷型五環三萜及其皂苷和葫蘆烷型四環三萜及其皂苷。藥理研究表明雪膽具有抑菌作用、抗腫瘤作用、體外抗HIV活性等，國內對該植物化學成份研究較多，抗癌活性方面研究較少。

發明內容

本發明的技術任務是針對上述現有技術的不足，提供一種雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物。

本發明進一步的技術任務是提供含有該化合物的藥物組合物。

本發明再進一步的技術任務是提供上述化合物的應用。

本發明提供了下述結構式（Ⅰ）表示的雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物，

R₁=H，R₂=H；或者R₁=β-D-Glc，R₂=Ac。

以雪膽塊莖為原料，用溶劑提取后，經層析純化或大孔樹脂純化即可提取得到式（Ⅰ）表示的化合物。

提取方法主要包括以下步驟：

(1)?雪膽塊莖干燥粉碎后用溶劑提取，提取液濃縮得到浸膏，即得粗提物，所述溶劑為水、丙酮、醇類或水醇混合物，其中醇為C₁–C₄的短鏈醇。

(2)?浸膏以水混懸后，用有機溶劑萃取，萃取后萃取液部位經硅膠柱層析（氯仿-甲醇，二氯甲烷-甲醇）、凝膠柱層析（甲醇-水）、ODS柱層析（甲醇-水）純化，薄層監控，合并相同流分，得到結構式（Ⅰ）表示的化合物（R₁=H，R₂=H）和（R₁=β-D-Glc，R₂=Ac）。

所述有機溶劑為乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇中的任何一種、任何兩種或兩種以上的組合配合使用。

申請人發現上述式（Ⅰ）表示的化合物在抗癌方面具有顯著效果。

本發明的藥物組合物，其中含有結構式（Ⅰ）表示的雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物為有效成份，并含有常規藥用載體。

上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規載體，例如：稀釋劑、賦形劑如水等；填充劑如淀粉等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；濕潤劑如甘油等；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇等；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑、甜味劑等。

為了達到更好的治療效果，上述藥物組合物中還可以增加結構式（）表示的雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物為有效成份。

進一步添加結構式（）表示的雪膽葫蘆烷型四環三萜化合物為有效成份，

R=Ac或R=H。

上述結構式（）、結構式（）表示的化合物為現有技術中公知的雪膽葫蘆烷型四環三萜類化合物，申請人發現這兩種化合物在抗癌方面同樣具有顯著效果。

結構式（）表示的化合物可以是市售產品，也可以是結構式（Ⅰ）表示的化合物提取過程中的副產物；結構式（）表示的化合物可以是結構式（Ⅰ）表示的化合物提取過程中的副產物。

式（Ⅰ）表示的化合物在制備治療肺腺癌、結腸癌藥物中的應用。