[發明專利]洋橄欖葉素衍生物及其在抗耐藥菌和耐藥結核分枝桿菌感染中的應用

有效

• 申請號: 201310658925.0
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103665071A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 甘茂羅;王以光;肖春玲;譚億;吳春彥;周紅霞
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C12P19/60;A61K31/7048;A61P31/04;A61P31/06;C12R1/465
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 楊厚;王為

技術領域：

本發明涉及從海洋微生物資源獲得新化合物；本發明涉及發酵制備所述天然化合物的方法；本發明還涉及所述化合物在抗多種耐藥菌以及耐藥結核分枝桿菌感染中的應用。?

背景技術：

目前，細菌耐藥日益嚴重，研發新的抗生素迫在眉睫。洋橄欖葉素（英文名稱：Elaiophylin，Azalomycin?B，Gopalamicin，或Salbomycin）是一類具有雙重旋轉對稱的十六元環大環雙內酯抗生素，具有抗菌、抗寄生蟲、免疫抑制、促進瘤胃動物增長等廣泛的生物活性［嚴淑玲等，微生物學通報2002,29,103–107］。近年來，本實驗室從海洋微生物資源中研發出一系列具有生物活性的物質，其中發現幾個新結構化合物及已知結構化合物的新用途，尤其是對耐藥菌感染有良好抗菌活性的化合物。?

迄今報道的洋橄欖葉素產生菌均為鏈霉菌，包括生孢鏈霉菌（Streptomyces?melanosporus）[Arcamone,F.M,et?al.Giorn.Microbiol.1959,7,207–216]、吸水鏈霉菌（Streptomyces?hygroscopicus）[Arai,M.J.Antibiot.1960,13,46–50]、紫黑鏈霉菌（Streptomyces?violaceoniger）[Fiedler,H.P.,et?al.J.Antibiot.1981,34,1107–1118]、白色鏈霉菌（Streptomyces?albus）[Klebarobva,E.I.et?al.Farmatiya(Sofia),1972,22,3.]等。?

本發明從一株來源于海洋放線菌鏈霉菌7-145（Streptomyces?sp.7-145）的發酵液活性成分中，獲得兩個新洋橄欖葉素衍生物，化合物1：11′,12′-脫水洋橄欖葉素（11′,12′-dehydroelaiophylin）和化合物2：11,11′-O-二甲基-14′-去乙基-14′-甲基洋橄欖葉素（11,11′-O-dimethyl-14′-deethyl-14′-methylelaiophylin），以及四個已知結構洋橄欖葉素類抗生素，化合物3：洋橄欖葉素（elaiophylin）、化合物4：11-O-甲基洋橄欖葉素（11-O-methylelaiophylin）、化合物5：11,11′-O-二甲基洋橄欖葉素（11,11′-O-dimethylelaiophylin）、化合物6：14′-去乙基-14′-甲基洋橄欖葉素（efomycin?G）。體外抗菌活性測試結果表明，這些洋橄欖葉素類?化合物對包括MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、VRE（耐萬古霉素糞腸球菌、屎腸球菌）、廣泛耐藥（XDR）以及多重耐藥（MDR）結核分枝桿菌在內的多種耐藥菌具有良好的抗菌活性。涉及化合物1和2的化學結構、制備方法、抗耐藥菌和抗結核活性以及化合物3～6等洋橄欖葉素衍生物對耐藥菌和結核分枝桿菌的抗菌活性，迄今為止，尚未見有相關報道。?

發明內容：

本發明目的之一是，提供一株產生洋橄欖葉素衍生物的產生菌；?

本發明目的之二是，提供洋橄欖葉素衍生物，尤其是新洋橄欖葉素衍生物；?

本發明目的之三是，提供所述洋橄欖葉素衍生物的制備方法；?

本發明目的之四是，提供所述洋橄欖葉素衍生物在制備抗耐藥菌和耐藥結核分枝桿菌感染藥物中的應用。?

本發明首次從海洋放線菌鏈霉菌（Streptomyces?sp.）7-145的發酵產物中發現了兩個結構新穎的洋橄欖葉素衍生物1和2，其結構如式I、式II所示：?

化合物1：11′,12′-脫水洋橄欖葉素（11′,12′-dehydroeliophylin）?

分子式C₅₄H₈₆O₁₇，分子量1006。?

化合物2：11,11′-O-二甲基-14′-去乙基-14′-甲基洋橄欖葉素（11,11′-O-dimethyl-14′-deethyl-14′-methylelaiophylin）?

分子式C₅₅H₉₀O₁₈，分子量1038。?

本發明從海洋放線菌鏈霉菌（Streptomyces?sp.）7-145的發酵產物中，還發現了化合物3～6具有良好的抗耐藥菌和耐藥結核分枝桿菌作用，其結構如式III所示的3～6。?

化合物3：洋橄欖葉素；?