[發明專利]蟾蜍甾二烯類化合物在制備治療膿毒癥免疫麻痹藥物中的用途

無效

• 申請號: 201310653592.2
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103599112A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 殷武
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P31/00;A61P29/00;A61P37/04
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 盧亞麗

技術領域

本發明涉及將蟾蜍甾二烯類化合物用于制備治療膿毒癥免疫麻痹藥物的新用途。

背景技術

膿毒癥發生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，美國每年有75萬例膿毒癥患者，并且這一數字還以每年1.5%～8.0%的速度上升。膿毒癥的病情兇險，病死率高，全球每天約14000人死于其并發癥，美國每年約21.5萬人死亡。據國外流行病學調查顯示，膿毒癥的病死率已經超過心肌梗死，成為重癥監護病房內非心臟病人死亡的主要原因。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術取得了長足的進步，膿毒癥的病死率仍高達20%～80%。膿毒癥治療花費高，醫療資源消耗大，嚴重影響人類的生活質量，已經對人類健康造成巨大威脅。

單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞受到感染及非感染性刺激時釋放出大量細胞因子等炎性介質，參與促進膿毒癥發生發展的促炎反應階段，這些炎性介質的過度釋放可誘發膿毒癥、SIRS及膿毒性休克。膿毒癥早期全身炎癥反應是炎性細胞因子尤其是TNF-α、IL-6、IL-1以及IFN-γ作用的結果Immunomodulatory?therapies?in?sepsis.Intensive?care?medicine26,S124-S128,Kox?et?al.,2000)。當人們認識到TNF-α、IL-6和IL-1所致的炎癥反應參與了SIRS、膿毒癥及多器官功能障礙綜合征(MODS)的致病過程后，便設計了各種針對這些炎癥介質的外源性免疫制劑的抗炎治療。這些抗炎物質包括抗體、可溶性受體、受體拮抗劑等阻抑TNF-α、IL-1等細胞因子作用的特異性物質，以及非甾體類抗炎藥、糖皮質激素等非特異性抗炎藥物。盡管應用抗炎藥物治療動物膿毒癥取得了良好的效果，但有關人體膿毒癥的臨床抗炎治療試驗卻未獲成功，甚至使病死率增加(Immunoparalysis?as?a?cause?for?invasive?aspergillosis?Intensive?care?medicine29,2068-2071.,Hartemink?et?al.,2003)。

有人認為膿毒癥抗炎治療失敗的原因之一是對膿毒癥的發展過程缺乏精確的免疫監控。研究表明，在膿毒癥早期發生促炎反應后機體會迅速出現強烈的抗炎反應，同時伴有大量的抗炎介質的釋放，而且有一部分膿毒癥患者表現出明顯的免疫抑制狀態(Sepsis?and?immune?response.World?J?Emerg?Med2,88-92.,Chen?et?al.,2011)。Kox等也證實在膿毒癥早期及后期存在兩種免疫狀態,即早期的高炎癥狀態被機體的抗炎機制所拮抗，導致繼發的低炎癥狀態。Bone等也強調，在膿毒癥炎癥反應的早期出現了代償性炎癥反應綜合征(CARS)以抑制炎癥反應的發展，這一反應在一些患者中占主導地位并誘導“免疫麻痹”的出現。免疫麻痹是一種獲得性免疫缺陷狀態，可見于大手術、燒傷、多發性損傷等膿毒癥患者，主要表現為膿毒癥發展過程中單核細胞人類白細胞分化抗原DR(HLA-DR)表達水平降低，單核細胞所誘導的抗原特異性T淋巴細胞活性降低,單核細胞釋放多種細胞因子能力的改變以及多形核白細胞無反應性(Schultz?et?al.,2000)，其危害在于誘發繼發性院內感染，使患者預后不良。CARS假說似乎能夠解釋抗炎治療“失敗”的原因，并且在一定程度上得到了臨床研究的支持。1996年Volk等報告，CD14⁺單核細胞HLA-DR水平能夠可靠地鑒別膿毒癥免疫抑制狀態(Monocyte?deactivation-rationale?for?a?new?therapeutic?strategy?in?sepsis.Intensive?care?medicine22,S474-S481,Volk?et?al.,1996)。以30%的HLA-DR/CD14⁺作為閾值，患者預后明顯不同。此外，用免疫刺激劑γ-干擾素(IFN-γ)治療能夠有效改善免疫狀態，在HLA-DR/CD14⁺被提升的同時，也觀察到促炎細胞因子TNF-α釋放增加(Interferon?gamma-1b?in?the?treatment?of?compensatory?anti-inflammatory?response?syndrome:a?new?approach:proof?of?principle.Archives?of?internal?medicine157,389.,Kox?et?al.,1997)。顯然，這項研究是CARS假說最有力的佐證。