[發(fā)明專利]阿托伐他汀在制備用于治療肺動脈高壓的藥物中的作用

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• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103690532A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邢西遷;楊姣;吳尚潔;吳緒偉;李艷麗;張鯨旋;肖誼
• 申請（專利權(quán)）人: 邢西遷
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P11/00;A61P29/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體地，涉及阿托伐他汀在制備用于治療肺動脈高壓的藥物中的作用。?

背景技術(shù)

肺動脈高壓是慢性肺部疾病常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，以肺血管收縮反應(yīng)性增強和肺血管結(jié)構(gòu)重建為特征。其形成機制至今尚缺乏完整解釋。目前研究表明肺血管收縮反應(yīng)性增強是血管內(nèi)皮功能失調(diào)所致，舒血管物質(zhì)如一氧化氮與縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素之間失去平衡是血管內(nèi)皮功能失調(diào)的特征；而肺血管結(jié)構(gòu)重建則是多種因素刺激肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，非肌型動脈形成新肌層化，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和肥大，最終導(dǎo)致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄。?

動物實驗和臨床資料證實炎癥在肺動脈高壓的形成中也具有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)可引起血管收縮，促進血管重建。肺動脈高壓時炎性細(xì)胞因子增加，血清白細(xì)胞介素和IL-6水平升高，而IL-1受體拮抗劑可減輕野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓。這些發(fā)現(xiàn)提示炎性細(xì)胞因子可能參與肺動脈高壓的發(fā)病過程。?

NF-kB是由Rel蛋白家族中的兩個成員P65和PS0構(gòu)成的二聚體復(fù)合物，在肺組織中主要以P65亞基形式存在。在靜息細(xì)胞的胞質(zhì)中，NF-kB和與其抑制物結(jié)合在一起，不具生物活性，在細(xì)胞受到多種細(xì)胞因子、病毒、脂多糖等的刺激后，I-kB被降解，使I-kB與NF-kB分離，NF-kB進入細(xì)胞核后與DNA上的kB位點結(jié)合，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)剝。目前認(rèn)為，NF-kB是一個多功能核轉(zhuǎn)錄因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，激活后可促進細(xì)胞因子、粘附因子及趨化因子等基因的轉(zhuǎn)錄，在炎癥反應(yīng)中起重要作用，與支氣管哮喘及急性呼吸窘迫綜合征等肺部炎性疾病有密切的關(guān)系。?

在Muraokatffu報道低氧可刺激NF-kB活化后，敖啟林等報道低氧可激活肺血管平滑肌細(xì)胞的NF-kB，NF-kB的激活可抑制肺血管平滑肌細(xì)胞凋亡，促進其增殖，導(dǎo)致肺血管重建。NF-kB對ET-1基因的轉(zhuǎn)錄起重要作用，可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的產(chǎn)生，從而引起血管收?縮。程德云等發(fā)現(xiàn)低氧性肺動脈高壓大鼠肺組織中的NF-kB表達(dá)增加。MCT誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠肺組織中的NF-kBmRNA表達(dá)也升高。因此，可以推斷NF-kB可能在肺動脈高壓的炎癥機制中發(fā)揮重要作用。?

目前治療肺動脈高壓的藥物主要有前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和吸入一氧化氮，但這些藥物僅對部分肺動脈高壓患者有效，而且有使體循環(huán)壓力降低的副作用。他汀類藥物是多種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑的總稱，可以阻斷HMGCoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，從而顯著減少膽固醇的合成。他汀類藥物的主要作用是降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，臨床廣泛用于血漿膽固醇水平升高的患者。然而，近年來國內(nèi)外對他汀類藥物的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有多種非降脂作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等一系列獨立于降脂作用外的多效性作用。最近，國外文獻報道他汀類藥物具有預(yù)防和治療MCT及慢性低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓的作用，而且沒有明顯的毒副作用，因此其在肺動脈高壓方面的作用日益受到重視。?

已有研究證實在肺炎支原體感染致人巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中，他汀類藥物可抑制NF-kB的激活，使其結(jié)合DNA能力下降，減輕炎癥反應(yīng)。但目前尚未見有關(guān)他汀類藥物是否影響肺動脈高壓大鼠肺組織中NF-kB表達(dá)的報道。近來發(fā)現(xiàn)不同的HMG-CoA抑制劑的藥理作用不同。阿托伐他汀有較強的抗炎作用，其抑制NF-kB活性的能力比辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀強。因此，我們選擇阿托伐他汀對MCT誘導(dǎo)的大鼠“炎癥性”肺動脈高壓模型進行干預(yù)。通過研究阿托伐他汀對MCT大鼠的肺血管結(jié)構(gòu)重建、右心室肥大指數(shù)和肺動脈壓力作用的影響，以及對大鼠肺組織中NF-kB表達(dá)的影響，探討阿托伐他汀對MCT誘導(dǎo)的大鼠肺動脈高壓的作用及其可能的機制。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供阿托伐他汀在制備用于治療肺動脈高壓的藥物中的作用。?

為實現(xiàn)阿托伐他汀在制備用于治療肺動脈高壓的藥物中的作用，可以將阿托伐他汀制成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。?