[發明專利]作為SYK-激酶抑制劑的吡咯并吡嗪

無效

• 申請號: 201310652393.X
• 申請日: 2007-09-11
• 公開（公告）號: CN103804383A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: T.A.吉爾雷斯拜;P.埃諾特;E.M.阿倫;余儉德;A.齊爾伯施泰因
• 申請（專利權）人: 塞諾菲-安萬特股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P19/02;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 郭杰

本申請是中國申請號為200780033660.8、發明名稱為“作為SYK-激酶抑制劑的吡咯并吡嗪”且申請日為2007年9月11日的專利申請(PCT申請號為PCT/US2007/078103)的分案申請。

交叉參考

發明領域

本發明涉及取代的氮雜吲哚、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們在治療能通過抑制蛋白激酶被調控的疾病狀態中的醫藥用途。

發明背景

蛋白激酶參與控制由細胞外調節因子和環境變化所引起的細胞的活化、生長和分化的發信號事件。一般而言，這些激酶分為幾類；一些優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基，一些優先磷酸化酪氨酸殘基[S.K.Hanks和T.Hunter,FASEB.J.,1995,9,576-596頁]。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型[A.C.Newton,J.Biol.Chem.,1995,270,28495-28498頁]和一組細胞周期蛋白依賴性激酶，例如cdc2[J.Pines,Trends?in?Biochemical?Sciences,1995,18,195-l97頁]。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體例如表皮生長因子受體[S.Iwashita和M.Kobayashi,Cellular?Signalling,1992,4,123-132頁]和胞質非受體激酶例如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人,Ann.Rev.Immunol.,1994,l2,555-592頁]。

已經顯示許多由異常細胞功能所引起的疾病中牽涉過高的激酶活性。這可能是直接或間接地由于正常的激酶控制機制障礙(其例如與酶的突變、過表達或不適當活化有關)或由于同樣參與該激酶上游或下游信號傳導的細胞因子或生長因子的生成過量或不足所引起的。在所有這些情況下，預計選擇性抑制該激酶的作用可能會產生有益的作用。

Syk是在多種造血細胞中表達的72kDa的胞質蛋白酪氨酸激酶，它是偶聯抗原受體與細胞應答的多個級聯反應的必需成分。因此，Syk在高親和力IgE受體(FcεR1)的發信號中、在肥大細胞中和在T淋巴細胞和B淋巴細胞的受體抗原發信號中起著關鍵的作用。肥大細胞、T細胞和B細胞的信號轉導途徑具有共同的特點。受體的配體結合域缺少內在的酪氨酸激酶活性。但是，它們與含有基于免疫受體酪氨酸的活化基序(ITAM)的轉導亞基相互作用[M.Reth,Nature,1989,338,383-384頁]。這些基序位于FcεR1的β和γ亞基、T細胞受體(TCR)的ξ-亞基以及B細胞受體(BCR)的IgGα和IgGβ亞基中[N.S.van?Oers和A.Weiss,Seminars?in?Immunology,1995,7,227-236頁]。一旦結合抗原和多聚化后，ITAM殘基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk屬于一類獨特的酪氨酸激酶，該類激酶具有兩個串聯的Src同源2(SH2)結構域和一個C端催化域。這些SH2結構域以高親和力與ITAM結合，這種SH2介導的Syk與活化受體的聯合刺激Syk激酶活性并將Syk定位至質膜上。

在Syk缺陷型小鼠中，肥大細胞脫粒受到抑制，提示這是開發肥大細胞穩定劑的重要靶點[P.S.Costello,Oncogene,1996,13,2595-2605頁]。類似的研究已證實Syk在BCR和TCR發信號中的關鍵作用[A.M.Cheng,Nature,1995,378,303-306頁(1995)和D.H.Chu等人,Immunological?Reviews,1998,165,167-180頁]。Syk似乎還與響應于IL-5和GM-CSF的嗜酸性粒細胞生存有關[S.Yousefi等人,J.Exp.Med.,1996,183,1407-1414頁]。盡管Syk在肥大細胞、BCR和T細胞發信號中起著關鍵作用，但對于Syk通過何種機制傳遞下游效應子仍知之甚少。已經表明兩個銜接蛋白BLNK(B細胞連接蛋白,SLP-65)和SLP-76分別是Syk在B細胞和肥大細胞中的底物，推測它們將Syk與下游效應子連接起來[M.Ishiai等人,Immunity,1999,10,117-125頁和L.R.Hendricks-Taylor等人,J.Biol.Chem,1997,272,1363-1367頁]。此外，Syk似乎在CD40發信號途徑中起著重要作用，該途徑對B細胞的增殖起著重要作用[M.Faris等人,J.Exp.Med.,1994,179,1923-1931頁]。