[發明專利]一種草酸萘呋胺在制備治療或預防流感病毒藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310650805.6
• 申請日: 2013-12-08
• 公開（公告）號: CN103690522A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 陳緒林;安利偉
• 申請（專利權）人: 武漢威立得生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P31/16
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技術領域

本發明涉及一種草酸萘呋胺在制備治療或預防流感病毒藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

流感病毒屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），流感病毒屬。根據病毒粒子核蛋白（NP）和基質蛋白（M）的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節段1至節段8命名。病毒基因組全長約13.6?kb，編碼10種結構蛋白（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP）和非結構蛋白（NS1）。根據病毒粒子表面糖蛋白血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發，僅在人和海豹中發現。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。

流感病毒的整個生活周期需要在細胞質和細胞核內完成。感染的起始是病毒顆粒表面的HA?刺突識別和結合宿主細胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α（2-3），在人類中為α（2-6）。病毒吸附細胞后，細胞通過網格蛋白受體介導的胞飲作用攝入病毒。在細胞內，網格蛋白分子解離，病毒與內涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構象發生變化，使位于輕鏈（HA2）N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細胞膜融合。低pH環境也致使大量H⁺經由M2離子通道進入病毒粒子內部，導致M1蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細胞的胞漿。與其它RNA病毒不同，流感病毒基因組的復制和轉錄均發生在宿主細胞的細胞核內。mRNA在核內合成后轉移到胞漿，合成病毒的結構蛋白和非結構蛋白。而后開始裝配子代病毒，神經氨酸酶可水解細胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經氨酸，促使病毒粒子從出芽位點釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HA1和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復制。

流感病毒在人類中已流行傳播了300?多年，數年即有一次暴發性流行，數十年則有一次全球性的大流行。流感流行每年可導致25?萬～50?萬例死亡，300萬～500萬重病例，全球約共有5～15％的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應對流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強，在大流行前基本上不可能大規模生產疫苗。目前，經美國食品和藥物管理局(FDA)批準正式上市的抗流感病毒藥物有兩類：（1）以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對甲型流感病毒有預防和治療作用,?研究表明藥物具有神經毒性等毒副作用，而且由于廣泛使用使得耐藥株普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預防流感病毒感染。（2）神經氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關于奧斯他韋的耐藥株卻不斷被報道。因此，研究并開發新型抗流感病毒藥物有重要意義。

草酸萘呋胺（Nafronyl?oxalate），又名萘呋胺酯草酸鹽（Nafronyl?oxalate?salt），化學名為alpha-(1-萘甲基)-2-四氫呋喃丙酸二乙胺基乙基酯草酸鹽（alpha-(1-Naphthylmethyl)-2-tetrahydrofuranpropionic?acid?diethylaminoethyl?ester?oxalate）。臨床上主要用于治療缺血性腦血管、外周血管疾病，如急性和亞急性缺血性腦血管意外(腦梗塞、腦栓塞)、中風恢復期、腦局部缺血、間歇性和慢性腦供血不足、老年性癡呆，以及周圍血管病引起的間歇性跛行、下肢痛和早期壞疽、糖尿病致動脈狹窄引起的下肢缺血等。作為一種5-HT₂受體拮抗劑，其藥理作用主要通過與血小板上的5-HT₂受體結合，抑制血小板聚集，提高紅細胞變形性，降低血液粘滯度，從而改善微循環；除此之外，草酸萘呋胺還能增加細胞代謝作用，使ATP產量增加，為細胞提供更多的能量以改善腦和血管的有氧代謝。但目前為止，并未發現任何關于草酸萘呋胺抗流感病毒的相關報道。

發明內容