[發明專利]一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法

有效

• 申請號: 201310649880.0
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103755722A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 俞永平;邵加安;吳政杰
• 申請（專利權）人: 浙江大學;吳政杰
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

1.一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于，通過以下步驟實現：

（1）將原料S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和N-甲基哌嗪，在10?-90?%?mol的堿和溶劑條件下，于30-80?℃下反應2-8小時，先經水解得到對應的羧酸鹽，水解過程中除去反應產生的醇，所述溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑；

（2）將水解后的上述反應體系直接加熱至80-140?℃，回流8-20小時后將反應體系直接進行減壓蒸干至固體，調pH?至6.0-7.0,靜置，抽濾得固體產物，濾液用氯仿萃取后濃縮備用，所得固體用有機溶劑重結晶，抽濾得固體干燥后，得到左旋氧氟沙星或氧氟沙星成品；并將重結晶母液與前述氯仿濃縮物合并后進行二次重結晶或HPLC柱層析分離，所得產物并入左旋氧氟沙星或氧氟沙星成品；

（3）通過HPLC檢測左旋氧氟沙星及氧氟沙星中特定雜質：(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-[1,4]?苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸（A）或10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-[1,4]?苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸（B）,色譜條件：色譜柱：Zorba?x?SB?C18??4.6x250?mm柱子；流動相：A:?取醋酸銨4.0?g和高氯酸鈉7.0?g，加水1300?mL使溶解，用磷酸調節pH值至2.2與乙腈配成85:15比例，B:?乙腈；梯度洗脫如下：0到18分鐘流動相為100%的流動相A，18-25分鐘從100%的流動相A漸變到流動相A：流動相B=70：30，第25-39分鐘保持流動相A：流動相B=70：30比例，第39-40分鐘內將流動相A：流動相B=70：30比例上升至100%的流動相A，第40到50分鐘保持100%流動相A10分鐘，檢測波長：294?nm，238?nm,柱溫：40?℃,流速：1.0?mL/min,進樣量：10?μL；

特定雜質結構式：

左氧氟沙星合成反應式：

氧氟沙星合成反應式：

其中：M(OH)n為堿催化劑，M為金屬離子，選用鋰、鋇，鉀、或鈉，n為1或2，R選用C_1-6烷基，C_3-12環烷基。

2.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于，金屬離子選用鉀，鈉，R選用甲基、乙基。

3.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于：堿的用量為10?–?90?%?mol。

4.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于,堿的用量為20?%?-?40?%?mol。

5.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于，原料S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯與溶劑的質量比為1：1-6，與N-甲基哌嗪的質量比為1：1-5，溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑。

6.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于原料S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯與溶劑的質量比為1：1.5，與N-甲基哌嗪的質量比為1：1.5，溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑。

7.根據權利要求1-6任一所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特征在于，有機溶劑選用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，4-二氧六環、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈。