[發明專利]化合物quinatic acid的制備方法和在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310648249.9
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103638031A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 譚建文;王晶;徐巧林;任慧;雷婷
• 申請（專利權）人: 中國科學院華南植物園
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;C07J63/00;A61P3/10
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于天然藥物化學領域，具體涉及一種降三萜化合物quinatic?acid的分離制備方法、和該化合物或其可藥用的鹽或其酯化衍生物在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應用。

背景技術：

糖尿病為臨床常見的內分泌代謝失調性疾病，其與心血管疾病和癌癥等的逐年高發具有重要的相關性，是人類健康重要的殺手。隨著社會的進步和人們生活水平的提高，在全球范圍內糖尿病的發病率正在提高，在我國更是有超過1億人的患病率，并呈現逐年增加的趨勢。糖尿病正給我國人民健康和國民經濟造成越來越重大的損失。

糖尿病西醫分為Ⅰ型糖尿病（或稱胰島素依賴性，DM1）和Ⅱ型糖尿?。ɑ蚍Q非胰島素依賴性，DM2），其中Ⅱ型糖尿病發病與患病率皆遠高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。競爭性α-糖苷酶抑制劑具有推遲糖類物質消化吸收、控制飯后血糖急劇升高、進而能使血糖濃度在一天內變化波動幅度減小等功能，是可開發用于治療Ⅱ型糖尿病的潛在藥物。目前已開發上市和正臨床試用作治療Ⅱ型糖尿病一線用藥的重要α-糖苷酶抑制劑包括acarbose（阿卡波糖）、voglibose、miglitol和emigliate等。

化合物quinatic?acid是30-降齊墩果烷型五環三萜化合物，該化合物曾自木通科木通屬植物木通（Akebia?quinata(Thumb.)Decne.）的愈傷組織中分離獲得（Ikuta,A.;Itokawa,H.Triterpenoids?of?Akebia?quinata?callus?tissue.Phytochemistry,1986,25:1625-1628），其化學結構式如下式（Ⅰ）所示。不過到目前尚未見有其具有糖苷酶抑制劑活性的研究報道，也未見其自木通屬植物的果實或果皮中分離獲得的文獻。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供化合物quinatic?acid或其可藥用鹽或其酯化衍生物在制備α-糖苷酶抑制劑藥物中的應用。

經體外藥理實驗證實，本發明提供的化合物quinatic?acid具有強效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其抑制α-葡萄糖苷酶的活性甚至顯著強于糖尿病一線用藥阿卡波糖，因此可發展制備用于預防和治療α-糖苷酶引起或有關的生理改變或疾病的潛在藥物候選分子。其中，與α-糖苷酶引起或有關的生理改變或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。

因此，本發明的化合物quinatic?acid或其可藥用鹽或其酯化衍生物在制備α-糖苷酶抑制劑藥物中的應用。

本發明的第二個目的是提供一種α-糖苷酶抑制劑藥物，其特征在于，含有有效量的化合物quinatic?acid或其可藥用鹽或其酯化衍生物，和藥學上常用輔料或載體。

本發明的第三個目的是提供一種化合物quinatic?acid的制備方法，其特征在于，化合物quinatic?acid是從木通（Akebia?quinata(Thumb.)Decne.）、三葉木通（Akebia?trifolia(Thumb.)Koidz）、長序木通（Akebia?longeracemosa?Matsumura）、白木通（Akebia?trifolia(Thumb.)Koidz.Var.australis(Diels)Rehd）和長萼三葉木通（Akebia?trifolia(Thumb.)Koidz..subsp.Longisepala?H.N.Qin）的莖、葉或果實中制備分離得到的。具體材料可以是干品或鮮品，優選植物的果實干品。

具體步驟優選為：

a、制備總浸膏：將木通、三葉木通、白木通或長序木通的莖、葉或果實粉碎后用乙醇水溶液或丙酮水溶液浸提，提取液濃縮去除乙醇或丙酮，得到總浸膏粗提物，將總浸膏粗提物懸浮于水中，用石油醚提取后，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物經濃縮后得到乙酸乙酯總浸膏；

b、分離純化：乙酸乙酯總浸膏經正相硅膠柱層析，以氯仿/甲醇為洗脫劑，依次從體積比97:3,90:10,85:15,70:30,60:40,0:100梯度洗脫，收集氯仿/甲醇85:15v/v洗脫下來的餾分，再經一次正相硅膠柱層析，以氯仿/甲醇為洗脫劑，從體積比98:2,95:5,9:1依次梯度洗脫，收集氯仿/甲醇9:1洗脫下的餾分，再經中壓液相色譜（MPLC）分離，以甲醇/水為洗脫劑，從體積比6:4,8:2,9:1梯度洗脫，收集甲醇/水8:2v/v洗脫部分，再經Sephadex?LH-20柱，并以甲醇洗脫純化得到式（Ⅰ）所示的化合物quinatic?acid。