[發明專利](1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310647549.5
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103664780A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 高源;張貴嶺;田振平;周曉東;潘雷;范傳文
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/06
• 分類號: C07D217/06
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種索利那新中間體(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯新的晶體形式，并公開了制備該晶體形式的方法。

背景技術

琥珀酸索利那新（Solifenacin?succinate）是由日本安斯泰來（Astellas）制藥公司開發并上市的選擇性M3受體拮抗劑，用于治療膀胱過度活動癥（OAB），2004年8月首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥同步上市，2004年11月獲得美國FDA的上市許可，其具有如下的結構式：

現有文獻中公開了多種制備索利那新的方法，如專利文獻EP0801067、WO2005105795、WO2007147374、WO2009142522和WO2011086003報道了通過氯甲酰化異喹啉制備琥珀酸索利那新的方法，但氯甲酰化異喹啉中間體不穩定且在制備氯甲酰化異喹啉時收率低，雜質多且難以去除，還需要用到毒性較大的光氣，不利于工業化大生產。

專利文獻WO2012001481、WO2009139002、WO2009011844、WO2007076116和WO2008011462中則報道了采用乙氧基甲酰化異喹啉作為中間體制備琥珀酸索利那新的方法，但該路線中采用的氯甲酸乙酯毒性大，且乙氧基甲酰化異喹啉與喹寧醇進行酯交換需要長時間的高溫回流，耗能大，收率低。

專利文獻US20090203915A1對上述路線進行了改進，通過式I所示的化合物(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯在溫和的條件下與喹寧醇發生酯交換反應生成索利那新，最后成鹽得到琥珀酸索利那新，反應路線如下：

但該文獻制備得到的式I所示化合物不是固體形式，而是淡黃色油狀物，這種形式的中間體不利于雜質的去除、中間體分離和保存，也不利于產品的穩定，嚴重影響著產品的規模化生產和純度。因此如何獲得(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯的固體形式物質對于琥珀酸索利那新而言，具有十分重要的意義。

發明內容

針對現有技術存在的不足和空白，本發明的發明人提供了一種晶體形式的(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯以及該晶體形式的制備方法，所獲得的晶體晶型A在制備琥珀酸索利那新的過程中具有易于溶解、反應條件溫和、穩定性良好的優點，不需要長期的高溫回流條件，增加了工業的可操作性、降低了能耗及生產成本。由于晶型A的穩定性良好，有利于生產過程中雜質的去除和中間體的保存，極大地改善了現有琥珀酸索利那新生產工藝采用油狀中間體的各項缺點。

本發明首先提供一種化合物I也就是(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯酯的新晶型A，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在10.6±0.2°，17.5±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°處有特征峰。

具體地，所述晶型A，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.8±0.2°，10.6±0.2°，13.8±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.5±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.2±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，24.6±0.2°，25.8±0.2°，27.1±0.2°，27.5±0.2°處有特征峰。

更具體地，所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射的特征峰具有如下的相對強度I：