[發明專利]一種頭孢甲肟鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201310647452.4
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103613604A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 王喜軍;白鐵忠;王碩冰;張哲鳴
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體地講，涉及一種頭孢甲肟鈉的制備方法。

背景技術

頭孢甲肟，英文名為：Cefmenoxime，分子式為：C16H17N9O5S2，化學名稱為：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基]]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，屬于第三代頭孢菌素，為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。體外試驗表明，頭孢甲肟對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用，對革蘭氏陰性菌具有強抗菌作用是由于其對細胞外膜的通透性良好和對β-內酰胺酶穩定，且對青霉素在大鼠、兔及猴的器官形成期給藥試驗結果顯示，家兔各給藥組均出現雌兔死亡或流產，但各種動物均未見致畸作用。大鼠一般生殖毒性試驗、圍產期生殖毒性試驗均未見明顯異常。其結合蛋白(PBPs)1A、1B和3的親和力強，從而對細胞壁粘肽交聯形成具有較強的阻礙作用。頭孢甲肟在醫用時通常制備成鹽酸鹽，其結構式為：

鹽酸頭孢甲肟是由日本武田藥品工業株式會社開發、生產的半合成廣譜抗生素，1996年進入中國市場。其對革蘭氏陰性和陽性的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作用。革蘭氏陰性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，且明顯強于第一代的頭孢唑啉，對流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用。對β-內酰胺酶穩定。靜注1g，血藥峰值99.4ug/ml，肌注0.5g，血藥峰值為10.8ug/ml，血清T1/2為1小時左右。在體內幾乎不代謝，主要經腎排泄。血清蛋白結合率85％。向膽汁轉運良好，在痰液、扁桃體、腦脊髓液、胸水、腹腔滲出液、腎、膀胱壁、子宮、輸卵管、卵巢、骨盆腔滲出液、臍帶血、羊水等體液及組織分布濃度較高，但向乳汁中轉運很少。適用于敏感菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、膿胸、肝及膽感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系統感染以及燒傷和手術傷口感染等。自1983年上市以來，臨床應用不斷擴大，銷量逐年上升，并載入日、美等國最新版本藥典。

然而，鹽酸頭孢甲肟為酸性，必須與無菌碳酸鈉混合才能使用，成本高，步驟多，操作復雜，增大了染菌和引入可見異物的幾率，而且鹽酸頭孢甲肟與堿性的碳酸鈉接觸容易降解。

發明內容

為了解決現有技術中存在的缺陷，本發明提供了一種頭孢甲肟鈉的制備方法，通過制備鈉鹽形式的頭孢甲肟，使得活性成分頭孢甲肟穩定性提高。

本發明涉及一種頭孢甲肟鈉的制備方法，通過以下技術方案來實現：

一種頭孢甲肟鈉的制備方法，包括以下工藝步驟：

以式（I）所示的7-ATCA為原料，與AE活性酯在反應溶劑和堿化劑存在的條件下進行縮合反應，加水萃取，合并水相，加入酯相溶劑，使用稀鹽酸調至pH2.5～3.5，使頭孢甲肟轉移到酯相，酯相分至炭脫罐，加入活性炭脫色，經無菌過濾，進入無菌室結晶罐中，向濾液中加入無菌的溶解于丙酮或乙醇中的異辛酸鈉或醋酸鈉溶液，養晶、過濾、丙酮或乙醇洗滌、真空干燥，獲得無菌頭孢甲肟鈉。

所述反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種或幾種。

所述堿化劑為吡啶、三乙胺、四甲基胍、氫氧化鈉中的任意一種或幾種。

所述酯相溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一種。

所述養晶為15～30℃養晶30～60分鐘，降溫至5～15℃養晶1～3小時。

本制備方法獲得的頭孢甲肟鈉是以其鈉鹽形式給藥，無需混粉可直接給藥，降低了人工、動力、輔料的成本，減少了染菌幾率，成品不與堿接觸更穩定。

本發明采用無水成鈉鹽的方法，利用頭孢甲肟酸溶于有機溶劑，頭孢甲肟鈉不溶于有機溶劑，并且由于頭孢甲肟成鈉鹽需要時間，通過控制溫度使晶體慢慢長大，從而得到穩定性較好的頭孢甲肟鈉結晶。避免了由于頭孢甲肟鈉易溶于水，不溶于丙酮等有機溶劑，使用溶媒結晶法造成頭孢甲肟鈉過飽和、析出過快、易出現油包水或水包油的現象，導致形成粘塊，從而致使無法析出頭孢甲肟鈉。此外，本發明使用的異辛酸鈉或醋酸鈉為有機弱堿，為可溶于有機溶劑的成鹽劑，克服了常規使用的碳酸鈉或碳酸氫鈉只溶于水相而不能用于無水成鹽的缺陷。

具體實施方式