[發(fā)明專利]一種促進(jìn)骨形成的小分子化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310646316.3
• 申請(qǐng)日: 2013-12-04
• 公開（公告）號(hào): CN103655568A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張令強(qiáng);曹宇;邢桂春;汪呈;梁超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K31/496
• 分類號(hào): A61K31/496;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;王春霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種促進(jìn)骨形成的小分子化合物。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）已成為嚴(yán)重影響我國(guó)老年人健康的常見病之一，2010年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字進(jìn)一步顯示我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，60歲以上老人的數(shù)量已達(dá)1.67億，占總?cè)丝诘?2%，大約20％的四十歲以上的絕經(jīng)后婦女患有不同程度的骨質(zhì)疏松。而中老年人骨折后的骨再生程度也成為影響其正常生活的重要因素。

成年人在骨發(fā)育成熟以后，通過(guò)骨吸收與骨形成兩個(gè)偶聯(lián)的過(guò)程來(lái)保持骨的更新與維持。其中，成骨細(xì)胞介導(dǎo)骨形成，破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收。目前，臨床使用的骨質(zhì)疏松治療藥物如阿侖膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、活性維生素D、雌激素替代治療、降鈣素、骨化三醇等都是基于針對(duì)破骨細(xì)胞的調(diào)控來(lái)抑制骨吸收，但是對(duì)于已經(jīng)丟失的骨量無(wú)法恢復(fù)。唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)通過(guò)刺激新骨形成來(lái)恢復(fù)丟失的骨量的治療藥物就是甲狀旁腺激素。然而，這種藥物在刺激新骨形成的同時(shí)也刺激了骨吸收。有鑒于此，歐洲和美國(guó)對(duì)甲狀旁腺激素的使用期限分別嚴(yán)格限制在18個(gè)月和兩年，確保在治療期間使其對(duì)骨形成的作用大于骨吸收的作用，來(lái)達(dá)到恢復(fù)骨量的效果。導(dǎo)致這種狀況的原因之一是對(duì)成骨細(xì)胞分化/活化的調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)還不深入以及對(duì)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松成骨能力降低的分子機(jī)制還不清楚，加深對(duì)參與其中的調(diào)控成骨細(xì)胞的分子機(jī)制的理解是當(dāng)前促骨合成新藥轉(zhuǎn)化研究的迫切要求。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）通路是骨形成發(fā)生的重要通路，重組的人源BMP-2（rhBMP-2）已經(jīng)獲得美國(guó)FDA認(rèn)證，成為用于骨折后康復(fù)的蛋白類藥物。但是，由于純化難度大，劑量需求高，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)，也難以降低治療成本。因此希望通過(guò)拮抗BMP通路的負(fù)調(diào)控因子的活性，使得信號(hào)通路的效應(yīng)增強(qiáng)，從而達(dá)到提高骨形成能力的目的。

Smurf1是一個(gè)HECT類的泛素連接酶，在BMP通路中起重要的負(fù)調(diào)控作用。基于Smurf1基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，敲除Smurf1引起的表型主要是小鼠骨量的提升、骨形成特異增加而骨吸收沒(méi)有顯著變化，因此生理?xiàng)l件下Smurf1的功能主要是抑制骨形成、下調(diào)骨量。相關(guān)的機(jī)制是Smurf1可以降解BMP通路的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad1、Smad5、蛋白激酶MEKK2和轉(zhuǎn)錄因子RunX2等，而介導(dǎo)Smurf1識(shí)別、結(jié)合底物蛋白的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域是分子中部的WW結(jié)構(gòu)域。由于Smurf1是一種泛素連接酶，Smurf1發(fā)揮抑制骨形成的作用與其作為泛素連接酶結(jié)合并促進(jìn)底物降解密切相關(guān)，那么，通過(guò)小分子化合物抑制Smurf1與底物的結(jié)合、阻斷Smurf1對(duì)底物的泛素化降解，就可以抑制Smurf1的活性、從而促進(jìn)骨形成，具有這類效應(yīng)的化合物即可用于骨質(zhì)疏松等的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種治療骨質(zhì)疏松的藥物。

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示化合物在制備促進(jìn)骨形成的藥物中的應(yīng)用；

在上述應(yīng)用中，所述應(yīng)用具體表現(xiàn)為下述1）-3）中任一種：

1）、式Ⅰ所示化合物促使堿性磷酸酶的mRNA水平上調(diào)；

2）、式Ⅰ所示化合物促使骨鈣素的mRNA水平上調(diào)；

3）、式Ⅰ所示化合物促使I型膠原蛋白的mRNA水平上調(diào)。

本發(fā)明還提供了式Ⅰ所示化合物在制備BMP的增敏劑中的應(yīng)用；

在上述應(yīng)用中，所述應(yīng)用具體表現(xiàn)為下述1）-3）中任一種：

1）、式Ⅰ所示化合物促使堿性磷酸酶的mRNA水平上調(diào)；

2）、式Ⅰ所示化合物促使骨鈣素的mRNA水平上調(diào)；

3）、式Ⅰ所示化合物促使I型膠原蛋白的mRNA水平上調(diào)。

本發(fā)明還提供了式Ⅰ所示化合物的如下任一所述應(yīng)用：

（1）制備提高細(xì)胞的成骨能力的產(chǎn)品；所述細(xì)胞具體為成肌前體細(xì)胞或成骨前體細(xì)胞；

（2）制備提高細(xì)胞中堿性磷酸酶、骨鈣素和/或I型膠原蛋白mRNA水平的產(chǎn)品；所述細(xì)胞具體為成肌前體細(xì)胞或成骨前體細(xì)胞；

（3）制備提高成肌前體細(xì)胞或成骨前體細(xì)胞或成骨細(xì)胞中堿性磷酸酶活性的產(chǎn)品；

（4）制備抑制BMP通路激活情況下的Smad1/5蛋白的降解的產(chǎn)品；

（5）制備降低BMP通路激活情況下的Smad1/5蛋白的泛素化水平的產(chǎn)品。

上述的應(yīng)用中，所述（1）中、所述（2）中和所述（3）中，所述成肌前體細(xì)胞為小鼠成肌前體細(xì)胞；所述成骨前體細(xì)胞為小鼠成骨前體細(xì)胞；

所述（3）中，所述成骨細(xì)胞為大鼠成骨細(xì)胞。