[發明專利]有利尿酸結構的非線性共聚物及其制備和用途

在審

• 申請號: 201310645090.5
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104693446A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 韓冰;徐冰冰
• 申請（專利權）人: 韓冰
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;A61K31/795;A61P15/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明公開了一種含有利尿酸藥物結構的非線性共聚物以及該共聚物的制備方法和用途。

背景技術

????目前，尚未有一種合適有效的方法能在胎生的哺乳動物體內的性交過程中直接篩選下一代的性別。在面臨人口急劇膨脹和許多瀕臨絕跡物種的課題，科學家們希望可以調控性別，然而體外受精調控性別，目前僅依據于高倍顯微鏡下觀察形態、XY精子的染色、或是通過電泳，流式細胞儀等儀器或技術手段分離XY精子，操作過程中不僅傷害了精子，而且操作繁冗，無法高效且耗時耗力，成功率低。本發明人發明了一種全新的化合物，可以使精子在體內不受損傷地得到篩選，即該化合物可以使人或動物在非體外受精即正常生育過程中調控生育子代性別的能力。

????本發明制備的這種含有利尿酸的聚合化合物是指含有利尿酸化合物結構的非線性聚合化合物，本發明公開了其制備方法和用途。該含有利尿酸化合物結構的非線性聚合化合物具有在哺乳動物生殖領域中的自然生育過程中調控性別的能力。該化合物安全高效，在動物實驗中體現了積極的效果，不僅有效的控制了雌性動物的出生率，也有效地提高了雄性動物的出生率。該發明的化合物可以使正常生育子代的雄性比雌性從1:1調高至4:1。

發明內容

本發明的內容如下，本發明公開了下式所示的含有利尿酸藥物的非線性多嵌段聚合物，其結構如下：

其中共聚物中的聚乙二醇分子量為100-90000，n?=1-2000之間的整數，聚羥基乙酸x為1-1000之間的整數。該新的含有利尿酸的非線性共聚物，n=1-2000之間的整數，優選n=1-1000之間的整數，聚羥基乙酸x為1-1000之間的整數，優選1-700的整數。該共聚物的制備方法，其特征在于：

1）將利尿酸A與L-半胱氨酸B在無機鹽水溶液中反應，通過調節PH值，使反應進行得到利尿酸-L-半胱氨酸C待用；

2）化合物D與化合物E在有機溶液中攪拌反應后得到化合物F而后凍干，其中共聚物F中的聚乙二醇分子量為100-90000，n?=1-2000之間的整數，優選n=1-1000之間的整數；

3）聚羥基乙酸與化合物F在有機溶劑中反應得到化合物G，聚羥基乙酸中的X為1-1000，其中X優選1-700的整數；

4）化合物G與化合物C在有機溶劑中反應得產物H，而后制備成相應的納米制劑或是植入體制劑；

化合物A

化合物B

化合物C

化合物D

化合物E

化合物F

化合物G

化合物H

其中所述化學步驟2-4中的有機溶液中的有機溶劑選自：苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,?N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。其中所述化學步驟1中的無機鹽水溶液選自：磷酸鹽水溶液或緩沖液、醋酸鹽水溶液或緩沖液、硫酸鹽水溶液或緩沖液、硝酸鹽水溶液或緩沖液中的一種或多種。該化合物可以制備成適于肌肉，靜脈或是局部給藥的納米制劑，微球制劑，植入體制劑。所述局部為陰道給藥，腸道給藥，玻璃體注射給藥，眼部其他方式給藥，頭部給藥，耳部給藥，皮膚給藥，或是頸部其他方式給藥。本發明含有利尿酸化合物結構的聚合化合物用途為在人或動物的非體外受精即正常生育過程中調控生育子代性別的能力。該發明的化合物可以使人或動物在正常受精后生育子代中含有較多的雄性和較少的雌性，正常生育子代的雄性比雌性為1:1，使用該化合物后為4:1。

本發明的制備方法具體如下：

1）將利尿酸A（商購）在低PH?4-6.5溶液下溶解，稍高PH7-8.5與L-半胱氨酸B（商購）反應，輕輕振搖1h-5h后凍干，得到利尿酸-L-半胱氨酸C待用；

2）2倍摩爾的化合物D（商購）與1倍摩爾的化合物E（商購）在有機溶液中室溫慢速攪拌24-48小時反應后得到化合物F，而后真空冷凍干燥得到干燥的聚合物F，其中聚合物F中的聚乙二醇分子量為100-90000，n?=1-2000之間的整數，優選n=1-1000之間的整數；

3）1倍摩爾的聚羥基乙酸（商購）與1倍摩爾的化合物F在10-30度有機溶劑中反應12-48小時反應得到化合物G，聚羥基乙酸中的X為1-1000，其中X優選1-700的整數；