[發明專利]一種6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 201310644856.8
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103694168A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 趙春深;蔣飚;張光祥;安麗君;劉天柱;王思東;段煉;滕明剛
• 申請（專利權）人: 貴州威頓晶磷電子材料有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85
• 代理公司: 貴陽東圣專利商標事務有限公司 52002
• 代理人: 袁慶云

技術領域

本發明屬于化學技術領域，具體來說涉及一種6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制備方法。

?

背景技術

6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶是藥物合成中重要的中間體，可應用于治療前列腺癌的藥物合成（參見郭創幸等.生物有機與藥物化學快報,2012，22（2）：1230-1236，）；高效手性內酰胺的合成（參見奧尼拉斯等.四面體快報，2011，52（37）：4760-4763,）；以及治療免疫和腫瘤的藥物合成（參見專利PCT?Int?Appl.，2009152133，2009）。目前6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路線有關專利文獻報道如下：

PCT?Int?Appl.，2009152133，2009，Wishart(威沙特)等報道了6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路線，具體合成路線如下：

上述制備6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工藝采用6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸作為原料，該物質成品較少，需經其它路線合成。

《四面體快報》（2004,60（51），科特特（Cottet））公開的6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路線如下所示：

上述制備6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工藝步驟較長，操作較為復雜，此路線中插羰反應過程需在-78℃低溫下反應，操作條件較為苛刻。

?

發明內容

本發明的目的在于克服上述缺點而提供一種產率高，反應步驟短，操作簡單，高效易行的6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制備方法。

本發明為一種6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制備方法，包括如下步驟：

（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成

將2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90質量份溶于甲醇450～700質量份中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶質量3.1～4.9倍量的甲醇鈉，常溫反應180～240分鐘，經薄層色譜檢測反應完全，旋干甲醇，加入蒸餾水400～550質量份，用乙酸乙酯200～300質量份提取兩次，取有機相，用無水Na₂SO₄干燥2小時，過濾，旋干得油狀物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；

（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成

將所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80質量份溶于甲醇400～700質量份中，加入催化劑8質量份,控制壓強為1.5MPa～2.0?MPa，置換氫氣五次，常溫反應20～24小時，經薄層色譜檢測反應完全，旋干甲醇，加入350～480質量份蒸餾水，用300～400質量份乙酸乙酯萃取兩次，取有機相，用無水Na₂SO₄干燥2.5小時，過濾，旋干得黃色液體6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；

（3）6-羥基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成

將所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70質量份加入到反應瓶中，加入體積比為3：1的溴化氫和冰醋酸的混合液350～700體積份，升溫到100℃～110℃，反應120～180分鐘,?經薄層色譜檢測反應完全，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉調節PH=7～9，用380～600質量份乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用無水Na₂SO₄干燥3小時，過濾，旋干得淺黃色液體6-羥基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；

（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成

將所得的6-羥基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80質量份加入到反應瓶中，加入6-羥基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶質量0.58～1.17倍量的四甲基氯化銨、加入三氯氧磷550～750質量份，升溫到70℃～130℃，反應120分鐘～180分鐘,?經薄層色譜檢測反應完全，冷卻至室溫，用干燥過的旋轉蒸發儀旋干三氯氧磷，將反應物倒入冰中，用飽和碳酸氫鈉調節PH=7～10，用400～650質量份乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用無水Na₂SO₄干燥2小時，過濾，旋干得白色固體6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶。

其中：步驟（2）中的催化劑為鈀碳或氧化鉑（PtO₂）。