[發(fā)明專利]用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310643973.2
• 申請(qǐng)日: 2007-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103751790A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·馬蘭德;M·勒戈拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 波利化學(xué)公司
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K8/73;A61K9/70;A61K8/02;A61P17/00;A61P17/06;A61P31/10;A61P31/00;A61P37/08;A61Q19/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 韓威威

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年12月13日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780051349.6、發(fā)明名稱為“用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體組合物，用于制備藥物、或醫(yī)療器械、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的表膜。

發(fā)明背景

將藥物、衛(wèi)生產(chǎn)品、洗滌劑或化妝品中所含的活性成分遞送到皮膚上經(jīng)常產(chǎn)生問(wèn)題，因?yàn)樵谄胀ǖ闹苿┤缢獎(jiǎng)⒏鄤⒛z劑、粉末、或泡沫中，不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間保持與皮膚表面的接觸，并且經(jīng)常需要閉塞性藥物(occlusive?medication)來(lái)改善向皮膚中的滲透。閉塞性藥物改善活性劑向皮膚中的滲透，但是損害角質(zhì)層的表面層，導(dǎo)致皮膚對(duì)化學(xué)破壞、物理破壞、或微生物破壞攻擊的抵抗力降低。可能發(fā)生刺激或致敏現(xiàn)象，導(dǎo)致患者停止治療。

脫乙酰殼多糖衍生物是氨基聚糖類，得自從甲殼類動(dòng)物的外骨骼提取的殼多糖，本領(lǐng)域中已知其在不同制備物中的用途。KR20020084672公開(kāi)了脫乙酰殼多糖作為可用作載體的微球體的成分，用于蛋白質(zhì)或肽的分離；KR20020048534報(bào)告了脫乙酰殼多糖作為用于皮膚按摩的包裝組合物的成分，所述組合物包括石蠟作為有效成分；JP2005306746教導(dǎo)了脫乙酰殼多糖用于獲得皺紋治療劑的用途，用作肉毒毒素的凝膠或海綿狀制備物的成分。WO2005055924報(bào)告了脫乙酰殼多糖衍生物作為可用于填充空腔的傷口敷料的水凝膠的成分。JP2004231604教導(dǎo)了具有高的脫乙酰程度的脫乙酰殼多糖的組合物，作為具有多孔海綿狀構(gòu)造的載體片材的成分。WO03042251公開(kāi)了組合物，其包括納米級(jí)纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形式的脫乙酰殼多糖。WO02057983公開(kāi)了多層的、氣隙脫乙酰殼多糖片材，其具有長(zhǎng)時(shí)間保持藥物的規(guī)則的片層結(jié)構(gòu)；JP11060605教導(dǎo)了可以在對(duì)皮膚施用藥物時(shí)用作分散體穩(wěn)定劑或乳化劑的兩親性脫乙酰殼多糖衍生物。最后，EP1303249公開(kāi)了包含至少一種抗霉菌劑和羥丙基脫乙酰殼多糖的指甲油組合物，而WO2004/112814公開(kāi)了基于與羥丙基脫乙酰殼多糖組合的得自木賊屬植物的一種草藥提取物的指甲重構(gòu)組合物。

在將指甲漆施用在指甲表面上之后得到的膜通常是硬的，并且在意外施用在皮膚上時(shí)，它們?nèi)菀桩a(chǎn)生夾板效果，并且在患者皮膚上產(chǎn)生令人討厭的感覺(jué)。

現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，除了可用于施用于指甲之外，脫乙酰殼多糖衍生物的液體制備物可以在施用于皮膚之后以及在蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑之后形成適合于保持藥物和其它活性劑對(duì)皮膚表面的密切接觸的彈性膜。包含脫乙酰殼多糖、藥學(xué)活性劑和揮發(fā)性溶劑的所述成膜溶液可以容易地噴霧在皮膚表面上，通過(guò)允許快速蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑和容易形成彈性膜，避免了例如與霜?jiǎng)⑾匆汉透鄤┫啾鹊挠湍伷つw的令人討厭的感覺(jué)，并且避免了在要處理大的皮膚表面時(shí)(如，在花斑癬的情況中，花斑癬是一種需要施用抗真菌藥的表皮角質(zhì)層感染)等待干燥所需的長(zhǎng)時(shí)間。還可以通過(guò)溫和地按摩來(lái)將脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物的成膜溶液施用在皮膚上，這在例如將它們施用在外生殖器上或施用在頭皮上用于治療股癬(腹股溝區(qū)域的感染)或頭癬(頭皮的真菌感染)的情況中是可取的。脫乙酰殼多糖的成膜溶液允許活性劑快速滲透到皮膚的深層中，因此可用于安全地治療其中真菌菌絲滲透角質(zhì)層和皮膚深層的皮膚病況，如真菌感染，而且還用于治療銀屑病、扁平紅苔癬或特應(yīng)性皮炎、涉及皮膚深層角化細(xì)胞的皮膚疾病。此外，在液體脫乙酰殼多糖組合物的溶劑蒸發(fā)之后形成的表膜允許長(zhǎng)時(shí)間密切接觸皮膚表面，并且在施用之后的許多小時(shí)持續(xù)釋放藥物或其它活性劑。

附圖說(shuō)明

圖1是顯示6次實(shí)驗(yàn)滲透的環(huán)吡酮的平均值的圖片。

圖2是顯示根據(jù)實(shí)施例7的1%的托萘酯組合物（左腳）和參照組合物（AF?Defense1%托萘酯抗真菌篩粉）（右腳）在噴霧到患者的腳上并干燥后的外觀的圖片。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的目的是可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體制劑形式的組合物。在脫乙酰殼多糖衍生物中，優(yōu)選羥丙基脫乙酰殼多糖或其它水溶性脫乙酰殼多糖。

更特別地，本發(fā)明的組合物客體的代表是藥物、或醫(yī)療器材、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成表膜。