[發明專利]4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮類衍生物及其應用

在審

• 申請號: 201310635139.9
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN104672256A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 郭春;蘇昕;叢琳;梁振;田野;李碩;潘巖;孫寰宇;李嬋;韓雪
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P31/10;A61P17/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是具有抗真菌活性的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮類衍生物、鹽或其在藥學上可接受的溶劑化物、光學異構體或多晶型物及其應用。

背景技術

真菌病是多發、難治的病癥。近年來，由于臨床上抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物的大量使用；導管、插管、器官移植等大型手術的普遍開展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趨嚴重，但目前臨床上用于治療真菌病的藥物卻十分匱乏。唑類抗真菌藥物仍是首選，這類抗真菌藥雖然有一定療效，但因其毒副作用明顯，且對深部真菌的感染療效較差，使其臨床應用受到限制。因此，研究開發作用于全新靶點的高效、低毒、廣譜的抗真菌藥物仍是一項具有挑戰性和創新性的任務，并具有重要意義。

硫色滿酮衍生物是我們科研小組前期工作中發現的一類具有抗真菌活性的化合物，體外初步抑菌實驗結果表明它們對供試真菌表現出較強的抑制活性，尤其是對深部真菌的活性均高于對照藥，其急性毒性試驗表明該類化合物毒性極小或無毒，Ames實驗結果呈陰性，表明該類化合物有進一步研究開發價值。Bellotti?A等曾報道苯并[d]異噻唑類化合物對酵母菌和霉菌均有不同程度的抑菌活性。Zani?F等經過進一步研究發現該類化合物對念珠菌和皮膚真菌抑菌活性也很顯著，而將苯并[d]異噻唑變成苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮，則發現其抑菌活性明顯增強。我們科研小組前期工作中設計、合成的2-取代苯并異噻唑酮類化合物對紅色毛癬菌、石膏樣小孢子菌、新生隱球菌和紅色酵母菌都顯示出較為突出的抑菌活性，而且對紅色毛癬菌還具有殺菌活性。

本發明設計并合成了一系列結構新穎的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮類系列物，并采用二倍濃度稀釋法對其體外抗真菌活性進行了測試，旨在建立初步的構效關系，從中發現活性高、毒性小、可供臨床前研究的新型抗真菌化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種新穎的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮類衍生物、鹽或其在藥學上可接受的溶劑化物、光學異構體或多晶型物及其制備方法，作為抗真菌劑，對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用，并有望克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。它的結構式如式Ⅰ。

其中：

R¹，R²=H原子，C₁-C₁₀烷基，取代(其中取代基為鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₆烷基)或未取代的C₆-C₁₀芳基,C₁-C₁₀脂肪酰基，取代（其中取代基為鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₆烷基)或未取代的C₆-C₁₀芳酰基，含1～4個雜原子的5-7元雜環基，R¹，R²可以相同，也可以不同；

R³=H原子，鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₁₀烷基，取代(其中取代基為鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₆烷基)或未取代的C₆-C₁₀芳基，C₁-C₁₀的烷氧基；

按照本發明，在取代基的定義中：

優選的R¹，R²為H原子，C₁-C₁₀烷基，取代(其中取代基為鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₆烷基)或未取代的C₆-C₁₀芳基，C₁-C₁₀脂肪酰基

更為優選的R¹為H原子，C₁-C₁₀烷基，取代(其中取代基為鹵素，羥基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C₁-C₆烷基)或未取代的C₆-C₁₀芳基