[發明專利]水楊酸酰胺衍生物的結晶

有效

• 申請號: 201310634829.2
• 申請日: 2013-12-02
• 公開（公告）號: CN103588732A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 馬俊;余衛麟
• 申請（專利權）人: 深圳萬和制藥有限公司
• 主分類號: C07D303/36
• 分類號: C07D303/36;A61K31/625;A61P35/00;A61P29/00;A61P3/10;A61P9/00;A61P9/10;A61P37/00;A61P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及式1所示水楊酸酰胺衍生物的結晶，以及其制備方法。該水楊酸酰胺衍生物結晶可供治療癌癥、炎癥、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并發癥、感染、心血管疾病和缺陷再灌注損傷。

背景技術

核因子κB(NF-κB，Nuclear?factor-kappa?B)活化參與各種疾病，包括癌癥、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、病毒復制、膿毒性休克、神經變性疾病、運動失調性毛細血管擴張癥(AT)、關節炎、哮喘、炎性腸病和其它炎性病癥。例如，革蘭氏陰性細菌脂多糖(LPS)活化NF-κB可產生膿毒性休克，因為NF-κB過度激活許多細胞因子和修飾酶的轉錄，它們的表達延長可不利地影響關鍵器官，例如心臟和肝臟的功能(Arcaroli等.，2006；Niu等.，2008)。

類似地，自身免疫疾病，例如全身性紅斑狼瘡也可能涉及NF-κB的活化。NF-κB轉錄因子對于適當的樹突細胞成熟至關重要，其喪失是全身性紅斑狼瘡的標志(Kalergis等.，2008；Kurylowicz和Nauman，2008)，此外，在慢性阿爾茨海默病中，淀粉樣蛋白β肽導致反應活性氧中間體的產生，通過NF-κB位點間接活化基因表達(Giri等.，2005)。

骨的破壞性侵蝕或骨質溶解是炎性病癥，例如類風濕性關節炎(RA)、牙周病和假體周圍骨質溶解的主要并發癥。RA是影響約1.0%美國成年人的自身免疫疾病，女性和男性之比是2.5到l(Lawrence等.，1998)。其標志是導致主要病態的漸進性關節破壞。牙周病非常普遍，影響全球高達90%的人口。眾所周知其是成年人牙齒喪失的主要原因(Pihlstrom等.，2005)。盡管很普遍，但牙周骨侵蝕的發生機制仍不清楚，雖然看來是宿主對口腔中存在的病原微生物的反應觸發該過程。外源性植入物器件周圍的慢性骨再吸收作用導致假體周圍骨質溶解，直至喪失固定作用(Harris，1995)，據信其是針對磨損碎片顆粒的先天免疫反應所致，獲得性免疫系統影響不大(Goldring等.，1986)。

雖然這些病癥由不同原因引發，通過各種途徑而進展，但這些病癥的病理性過程中的重要共同因素是發炎組織中NF-κB途徑的組成型活化驅動的促炎性細胞因子過度產生。與全身性、激素調控的骨病理狀況，例如骨質疏松癥不同，這些病癥中發現的骨侵蝕大多定位于發炎的組織。在許多這些疾病中發現，這些發炎組織還產生促炎細胞因子，即，TNF-α、IL-1和IL-6，這些促炎細胞因子進而參與破骨細胞分化信號傳導和骨再吸收活性。因此，炎性骨質溶解是發炎組織中NF-κB驅動促炎細胞因子推動的破骨細胞募集和活化增強所致。

炎性腸病(IBD)包括涉及胃腸道的許多慢性復發性炎性疾病。IBD的兩種最常見的形式是克羅恩病和潰瘍性結腸炎，二者的區別在于獨特的組織病理學特性和免疫應答(Atreya等.，2008；Bouma和Strober，2003)。目前的治療療效有限，還可能有副作用使得患者和醫生渴望能控制這些疾病的慢性復發性炎癥性質的新療法。

雖然導致克羅恩病和潰瘍性結腸炎的確切病因尚未知，但通常認為是粘膜免疫系統對正常腸菌群的不當和正進行的活化導致(Tilg等.，2008)。因此，駐留型巨噬細胞、樹突細胞和T細胞活化并開始主要分泌NF-κB-依賴性趨化因子和細胞因子。NF-κB介導關鍵促炎介質的過度產生導致人IBD和結腸炎動物模型的啟動和進展(Neurath等.，1998；Wirtz和Neurath，2007)。具體地說，IBD患者的巨噬細胞表現出高水平的NF-κB?DNA結合活性并伴有白介素(IL)l、IL6和腫瘤壞死因子TNFα的產生增加(Neurath等.，1998)。此外，NF-κB在活化T輔助細胞l(Thl)和T輔助細胞2(Th2)細胞因子中起到關鍵作用，二者是促進和維持炙癥所需(Barnes，1997)。由于NF-κB在IBD中起到的核心作用，人們付出大量努力試圖開發靶向該途徑的療法。