[發明專利]一種阿扎胞苷雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201310632881.4
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN104672289A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 王勇;儲剛;王利娟;謝同;張圣淼;沙向陽;張倉;張迪
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

發明領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及阿扎胞苷的雜質成分三聚氰酸二酰胺戊糖的制備方法。

背景技術

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組以造血干細胞克隆性異常為特征的疾病，特點是髓系細胞分化及發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭及有進展為急性髓細胞樣白血病（AML）的高危險性。該病分為五種類型，即難治性貧血（RA）、環形鐵粒幼細胞難治性貧血（RARS）、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多-轉變型(RAEB-T)、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)。

阿扎胞苷（Azacitidine），結構如式A所示，又名5-氮雜胞苷、5-氮雜胞嘧啶核苷、氮胞苷、氮雜胞苷，商品名維達扎（Vidaza），可用于對骨髓增生異常綜合征所有亞型的治療。阿扎胞苷作為胞嘧啶核苷類的DNA甲基轉移酶抑制劑，在體內轉化為氮雜胞嘧啶核苷酸，能直接摻入DNA中，參與DNA的復制，形成非功能性的氮雜DNA，使核酸的轉錄過程無法正常進行，從而抑制DNA和蛋白質的合成，最終引起腫瘤細胞凋亡。實驗表明阿扎胞苷可殺傷處于S期的細胞，對乳腺癌、腸癌、黑色素瘤有一定療效。2004年5月，阿扎胞苷獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準，用于對骨髓增生異常綜合征（MDS）的治療，成為史上第一個進入臨床應用的DNA甲基化轉移酶(DNMT)抑制劑。

阿扎胞苷常用的合成方法都是以5-氮雜胞嘧啶為原料，經三甲基硅基保護后與四乙酰核糖縮合后脫去糖上的保護基得到，如專利CN101974051、WO2009016617、US7038038等。由于原料5-氮雜胞嘧啶中一般都含有雜質6-氨基-5-氮雜胞嘧啶，導致阿扎胞苷產品中含有雜質三聚氰酸二酰胺戊糖，結構如式B所示。

在對阿扎胞苷原料藥進行質量研究時，需要使用三聚氰酸二酰胺戊糖的對照品對原料藥中該雜質進行含量檢測，以確保制備得到符合藥用標準、能夠用于制備安全有效的藥物制劑的原料藥。因此，尋找一種能夠制備高純度的三聚氰酸二酰胺戊糖的方法是十分必要的。

三聚氰酸二酰胺戊糖的合成工藝報道比較少，僅在Alois?PiSKALA，Naeem?B.HANNA等，SYNTHESIS,MOLECULAR?CONFORMATION?AND?BIOLOGICAL?ACTIVITY?OF?6-AMINO-5-AZACYTIDINE，Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.54)(1989)中公開了如下合成路線：

其中，R為苯甲酰基。

上述方法中式1的化合物通過與HCl飽和過的1,2-二氯乙烷作用生成式2的中間體，式2的中間體與異氰酸銀在甲苯溶劑中反應生成式3的中間體，緊接著與脲基甲酸乙酯反應生成式4的中間體，環合后生成式5的中間體，最后氨甲醇脫保護劑生成三聚氰酸二酰胺戊糖。

該工藝路線合成步驟長，收率低，操作相對復雜，而且涉及部分毒性較大的溶劑（如1,2-二氯乙烷、甲苯等），另外異氰酸衍生物也具有一定的潛在基因毒性。現有技術中尚沒有能夠高收率、高純度和操作簡便的制備雜質三聚氰酸二酰胺戊糖的方法。

發明內容

本發明提供了一種制備雜質三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，該方法不僅操作簡便，而且收率和純度均很高，足夠滿足原料藥雜質標準品的要求。

本發明提供的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，合成路線如下：

其中，R選自苯甲酰基、乙酰基、對甲苯甲酰基和對氯苯甲酰基。

所述方法包括如下步驟：

步驟1)以式a的化合物為原料，100℃-135℃條件下與六甲基二硅胺烷和硫酸銨反應，制得式b的化合物；

步驟2)將式b的化合物在-10℃至20℃條件下，在路易斯酸的催化下與式d的化合物縮合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸選自三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅和四氯化鈦；

步驟3)將式c的化合物在堿性條件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。