[發(fā)明專利]一種抗腫瘤治療藥物卡博替尼的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310631287.3
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN103664778B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡建萍;陳曾飛;張李鋒;方瑛
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州摩爾醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥合成領(lǐng)域，特別涉及以與髓樣甲狀腺癌、前列腺癌增長與擴(kuò)散有關(guān)的原癌基因編碼蛋白產(chǎn)物(MET)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶為靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成抗腫瘤治療藥物卡博替尼(Cabozant?inib)的合成方法。?

背景技術(shù)

卡博替尼，英文名為(Cabozant?inib)，又名XL184；化學(xué)名：N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺結(jié)構(gòu)式：?

分子式：C28H24FN3O5?

CAS?NO.：849217-68-1?

分子量：501.5?

通過靶向抑制原癌基因編碼蛋白產(chǎn)物(MET)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)以及酪氨酸激酶類受(RET)信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。有效治療前列腺癌、惡性腫瘤和不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或者轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)。76％的患者在接受卡博替尼(Cabozant?inib)治療后，腫瘤部分或全部萎縮。?

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種簡單高效、適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用的抗腫瘤治療藥物卡博替尼(Cabozantinib)的合成路徑。?

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：?

一種抗腫瘤治療藥物卡博替尼的合成方法，采用4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺與1-((4-氟苯基)氨基甲?；?環(huán)丙烷基酰鹵、縛酸劑在有機(jī)溶劑于-5～20℃反應(yīng)0.5～2h得到卡博替尼，其反應(yīng)式為：?

式中，R為鹵原子中任一種；?

其中，按照摩爾比計(jì)，4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺與1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)環(huán)丙烷基酰鹵、縛酸劑、有機(jī)溶劑的比為：1∶1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶1.5∶8。?

所述的縛酸劑碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或氨水中的任一種。?

所述的有機(jī)溶劑為乙腈、吡啶、N，N-二甲氧基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中的任一種。?

所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法為：以4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉為原料，在有機(jī)溶劑中，與?；瘎┯?00～120℃反應(yīng)反應(yīng)4～7小時(shí)，生成4-鹵-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃于有機(jī)溶劑中與縮合催化劑和對氨基苯酚，100～120℃反應(yīng)2～6小時(shí)得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；其反應(yīng)式為：?

其中，R為鹵原子中任一種?

其中，按摩爾比計(jì)：所述的4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與?；瘎⒂袡C(jī)溶劑的為：1∶1∶3～1∶3∶7；?

其中，按摩爾比計(jì)，所述的4-鹵基-6，7-二甲氧基喹啉與對胺苯酚、縮合催化劑、有機(jī)溶劑的摩爾比為：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8。?

所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法為：以4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉為原料，在有機(jī)溶劑中，與?；瘎┯?00～120℃反應(yīng)反應(yīng)4～7小時(shí)，生成4-鹵-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃加入有機(jī)溶劑、縮合催化劑以及對硝基苯酚，并于100～120℃反應(yīng)2～6小時(shí)得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；再于30～40℃還原硝基得4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺。其反應(yīng)式為：?

其中，R為鹵原子中任一種?

其中，按摩爾比計(jì)：所述的4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與?；瘎?、有機(jī)溶劑的為：1∶1∶3～1∶3∶7；?

其中，按摩爾比計(jì)，所述的4-鹵基-6，7二甲氧基喹啉與對硝基苯酚、縮合催化劑、有機(jī)溶劑的摩爾比為：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8；?

其中硝基還原所用還原劑為鐵粉—醋酸銨或Pd/C，其量為6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉重量的1％～25％；有機(jī)溶劑量為其重量的2～8倍。?

所述的有機(jī)溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或四氫呋喃等；?

所述的酰化劑為氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、硫?酰氯、碳酰氯、二鹵代三苯基膦中的任一種。?