[發明專利]一種抗腫瘤靶向治療藥物Tivozanib的合成方法

無效

• 申請號: 201310631075.5
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN104072492A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 蔡建萍;方瑛;陳曾飛;張李鋒
• 申請（專利權）人: 蘇州摩爾醫藥有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥合成領域，特別涉及一種抗腫瘤靶向治療藥物Tivozanib的合成方法。?

背景技術

Tivozanib，又名AV-951，化學名為N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)苯基}-N′-(5-甲基-3-異惡唑基)脲，其結構式：?

分子式：C22H19ClN4O5?

CAS號：475108-18-0?

分子量：454.86?

Tivozanib是一種抗腫瘤靶向治療藥物，屬于小分子的喹啉-尿素衍生物，能夠抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激霉，尤其是能抑制配體誘導的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化作用，顯著有效抑制腫瘤生長和血管的形成。與抗腫瘤靶向治療藥物索拉非尼相比，tivozanib顯著延長了初治晚期腎細胞癌患者的生存期，且其安全性較好，毒性反應發生率低。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種適合工業化生產Tivozanib的方法。?

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種抗腫瘤靶向治療藥物Tivozanib的合成方法，以4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基異惡唑和氯甲酸酯為原料在有機溶劑中，控制反應溫度在80～90℃范圍內，反應時間控制在3～5小時，得到所需的Tivozanib；其反應式為：?

其中，按摩爾比例計，所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基異惡唑和氯甲酸酯以及溶劑，其比例為1∶1.1∶1.5∶3.5～1∶1.5∶1.5∶5。?

所述的氯甲酸酯為：氯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、叔丁酯、苯酯、芐酯中的一種。?

所述的有機溶劑為：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中的一種。?

所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉，其合成方法為：?

經有機溶劑溶解后的4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與2，4-二氯硝基苯，在縮合劑下于80～90℃，反應5～8小時，并于15℃～30℃用20％～30％稀鹽酸中和至PH＝6～7，過濾后即得4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉；再于溶劑中經3～4小時催化劑還原硝基得到4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕?-6，7-二甲氧基喹啉.反應式為：?

其中，按摩爾比計：4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與2，4-二氯硝基苯、縮合劑及溶劑的摩爾比為：1∶1∶1.1∶10～1∶1.3∶2∶20。?

所述的縮合劑為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、鈉氫或者碳酸銫中的一種。?

所述縮合過程有機溶劑為吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯或者乙腈等。?

上述還原硝基反應，有機溶劑為甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈等，其量為反應物重量的2～8倍。?

所述的所述有機溶劑為：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈中的一種。?

所述的硝基催化還原反應，其所需的催化劑為Pd/C或者鐵粉-醋酸銨。?

所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉與Pd/C的重量比例為1∶0.02～1∶0.05，反應條件為氫氣壓力為2.5～3Mpa，溫度25～40℃。?

所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉與鐵粉和醋酸銨的摩爾比例為1∶1.5∶2～1∶2∶4，反應溫度為80～120℃?

本發明涉及的合成工藝路線具有以下效果：原料低廉，條件溫和，操作簡便，?工藝穩定重復性好，收率高，成本低，因此本發明是一種適合工業化生產Tivozanib的方法。?

具體實施方式：

下面通過實施例進一步說明本發明。本說明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。?

實施例一?

(1)4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉的合成?