[發明專利]一種羥萘酸沙美特羅的制備方法

無效

• 申請號: 201310630728.8
• 申請日: 2013-12-02
• 公開（公告）號: CN103641727A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 尤曉明;李洋;張國棟;王顯濤;延云峰;魏文祥
• 申請（專利權）人: 山東永泰化工有限公司
• 主分類號: C07C217/10
• 分類號: C07C217/10;C07C213/00;C07C65/11;C07C51/41
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 張汝瑜

技術領域

本發明屬于化工技術領域，具體涉及一種羥萘酸沙美特羅的制備方法。

背景技術

羥萘酸沙美特羅又名昔美酸沙美特羅、沙美特羅羥萘甲酸鹽，化學名2-羥甲基-4-[1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]苯酚?1-羥基-2-萘甲酸鹽，CAS登記號為94749-08-3，分子式為?C₂₅H₃₇NO₄C₁₁H₈O₃，結構式為：

羥萘酸沙美特羅為新型選擇性長效β2受體激動劑，一次劑量其支氣管擴張作用可持續12小時。尚有強大的抑制肺肥大細胞釋放過敏反應介質作用，可抑制吸入抗原誘發的早期和遲發相反應，降低氣道高反應性。用于哮喘（包括夜間哮喘和運動性哮喘）、喘息性支氣管炎和可逆性氣道阻塞。

現有技術中，合成羥萘酸沙美特羅一般采用對甲基苯乙酮作為起始原料，先發生氯甲基化、雙酯化，溴代得到中間體；同時，苯丁醇與1，6-二溴己烷縮合后，再與芐胺縮合生成中間體，再與前面的中間體縮合，水解，還原，最后一步，即將芐基脫掉，需要用到高溫高壓加氫，成鹽得到最終產物。該工藝的步驟長，并且需多步柱層析，以及需要用到高溫高壓，特殊反應設備，原料藥成本比較高。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種羥萘酸沙美特羅的制備方法。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種羥萘酸沙美特羅的制備方法，包括下述的步驟：

a，中間體1的合成

將N-芐基-6-（4-苯丁氧基）己胺溶解于二氯甲烷中，降溫至0-5℃，加入N、N-二異丙基乙胺，緩慢加入5-溴代乙酰基-2-羥基苯甲醛的二氯甲烷溶液，85-95分鐘加入完畢，0-5℃反應2小時，停止反應，將反應液用等量水洗滌一遍，硫酸鎂干燥，加入硅膠拌料，過柱純化，洗脫劑選用乙酸乙酯：正己烷=1：3，雜質被吸附在硅膠里，得到淺紅色油狀物，即中間體1；

b，中間體2的合成

將中間體1與甲醇、正己烷混合，降溫至0℃，分3次加入硼氫化鈉，保持溫度在0-5℃，加完后，在8-12℃攪拌1小時，升至25-30℃反應8-12小時，分層，將甲醇層減壓濃縮，加入水，用3M鹽酸調pH值2-3，在25-30℃攪拌1小時，同時加入乙酸乙酯，分層，用乙酸乙酯再萃取一遍，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH值10-11，水洗，干燥，濃縮，得到中間體2；

c，中間體3即沙美特羅的合成

將中間體2、甲酸、甲醇、10%Pd/C投入到反應器中，40℃反應3小時，TLC監測反應完畢，停止反應，過濾，減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液pH值10-11，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，濃縮，得到產品加入乙酸乙酯進行重結晶，0℃攪拌結晶，過濾，冷乙酸乙酯洗滌，得到沙美特羅；

d，羥萘酸沙美特羅的合成

將17份沙美特羅與7.52份的羥基萘甲酸分別溶于等量的甲醇中，其中沙美特羅與羥基萘甲酸的重量份比值單位為g：g，所用甲醇溶劑的量與沙美特羅用量比為7：17，其比值單位為g：ml，然后將羥基萘甲酸的甲醇溶液加到沙美特羅的甲醇溶液中，在25-30℃，析出沉淀，在0-℃度攪拌3小時，過濾，得到粗品用甲醇重結晶，即得到羥萘酸沙美特羅純品。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟a中N-芐基-6-（4-苯丁氧基）己胺與其溶劑二氯甲烷的用量比為2：5，其比值單位為g：ml。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟a中N-芐基-6-（4-苯丁氧基）與5-溴代乙?；?2-羥基苯甲醛、N、N-二異丙基乙胺的用量比為16：10:9,其比值單位為g：g：ml。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟a中5-溴代乙酰基-2-羥基苯甲醛的二氯甲烷溶液的制備方法為每10g5-溴代乙?；?2-羥基苯甲醛加150ml二氯甲烷溶解，即得。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟b中中間體1、甲醇、正己烷、硼氫化鈉的用量比為14:140:210:11，其比值單位為g：ml：ml：g。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟b中加水量，每次萃取所用的乙酸乙酯的量與中間體1的用量比為20:10:1，其比值單位為ml：ml：g。

上述的羥萘酸沙美特羅的制備方法中，所述步驟c中中間體2、甲酸、甲醇、10%Pd/C的用量比為1:2:10:1，其比值單位為g：ml：ml：g。