[發明專利]一種三甲基氫醌-1-乙酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310626627.3
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103627741A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 汪釗;鄭建永;皮士卿;彭后輝;章銀軍
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C12P7/62
• 分類號: C12P7/62
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

（一）技術領域

本發明涉及一種微生物E中間體三甲基氫醌-1-乙酸酯的制備方法。

（二）背景技術

維生素E（vitamin?E）[CAS:10191-41-0]又稱生育酚，是一種脂溶性維生素，在食油、水果、蔬菜及糧食中均存在，具有良好的抗氧化性。維生素E具有增強皮膚毛細血管抵抗力，維持正常通透性，改善血液循環及調整生育功能、抗衰老作用等功能，在醫藥、食品、飼料及化妝品中得到了廣泛地應用。商場上維生素E產品主要有天然維生素E和合成維生素E兩種。其中天然維生素E，以食用植物油生產中的脫臭餾出物為主要原材料精餾獲得。由于原料來源有限，天然維生素E價格比較昂貴。合成維生素E的主要商品化形式是維生素E乙酸酯，化學法一般通過酮異佛爾酮在酸性催化劑與醋酸酐反應，芳構化來合成三甲基氫醌二乙酸酯，再通過堿性條件下水解獲得三甲基氫醌，與異植醇縮合再乙酰化的方法生產。在反應過程中利用脂肪酶區域選擇性水解三甲基氫醌二乙酸酯合成三甲基氫醌-1-乙酸酯，再進一步與異植醇縮合得到維生素E乙酸酯。該方法將提高原子經濟型，并省去最后化學乙酰化的步驟。

CN1242067C利用thermomyces?lanuginosus脂酶（TLL）或者pseudomonas?fluorescens脂酶催化維生素E中間體Ⅰ單皂化合成維生素E中間體Ⅱ，區域選擇性強，轉化率高。但是商品酶價格昂貴，反應底物濃度較低，由于在水飽和溶劑中反應導致酶的流失，造成生產成本較高。

（三）發明內容

本發明的目的是為了解決上述方法的不足，提供了一種以廉價高效的脂肪酶為催化劑，以中間體三甲基氫醌二乙酸酯為反應底物，在脂肪酶的作用下進行區域選擇性酯交換反應得到中間體三甲基氫醌-1-乙酸酯的方法。

本發明采用的技術方案是：

一種三甲基氫醌-1-乙酸酯的制備方法，所述方法如下：以三甲基氫醌二乙酸酯和C1～C4低碳醇（I）為反應底物，在脂肪酶的作用下、于有機溶劑中，在20～50℃下進行區域選擇性酯交換反應，制得所述三甲基氫醌-1-乙酸酯（II）；所述脂肪酶為下列之一：Lipozyme?TL?IM、Lipozyme?RM?IM、Lipase?PS?IM、Novozym?435、Lipase?AK；所述有機溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、環己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、或氯仿。

本發明涉及的反應式如下：

所述三甲基氫醌二乙酸酯初始濃度為2～20%（質量體積百分比濃度，即100mL有機溶劑中該添加底物2～20g），C1～C4低碳醇添加量為5～50%（低碳醇占有機溶劑的體積百分比），酶加入量為0.1～25U/g三甲基氫醌二乙酸酯。

U為1個酶活力單位，所述的1個酶活力單位是在規定的條件下測定的每分鐘催化合成中間體Ⅱ的1μmol量的脂肪酶的量，所述的規定條件為：取0.1g菌粉或0.01g酶粉，向菌體中加入中間體Ⅰ濃度2%的甲基叔丁基醚溶液10ml，正丁醇濃度5%（v/v），30℃條件下，攪拌轉速200rpm，反應30min后，過濾除去酶，取反應液用氣相色譜分析測定轉化得到的中間體Ⅱ摩爾量。

優選的，所述脂肪酶為Lipozyme?TL?IM或Lipozyme?RM?IM。

優選的，所述有機溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、環己烷。更優選為甲基叔丁基醚、正己烷或其體積比1:1的混合物。

優選的，所述C1～C4低碳醇為正丁醇。

中間體Ⅰ和中間體Ⅱ的氣相色譜儀測定條件：HP-5毛細管柱；柱溫箱溫度恒溫150℃；載氣：氮氣；柱流量：1ml/min；FID檢測器。

中間體Ⅱ的提取及精制：酶轉化后過濾除去脂肪酶，通過蒸餾除去有機溶劑得到產物中間體Ⅱ，經過精餾即可得到高純度的中間體Ⅱ產品。

本發明所述中間體Ⅱ的制備方法的有益效果主要體現在：酶的區域選擇性強，反應轉化率高，下游分離簡單，能耗低，環境污染小，適合工業化生產。

（四）具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此：

實施例1：

0.01g?Lipozyme?TL?IM（丹麥諾維信公司）加入含有10%中間體Ⅰ的20mL甲基叔丁基醚中，加入2mL正丁醇，30℃條件下，反應12h后，反應轉化率99.2%。反應結束過濾后有機溶劑經過在0.1MPa壓力下減壓蒸餾得到中間體Ⅱ，純度為98.5%。

實施例2：