[發明專利]卡立普多中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201310625225.1
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103641744A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 劉靜;張立明;宋健;肖學海
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07C271/12
• 分類號: C07C271/12;C07C269/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種卡立普多中間體的合成方法。?

背景技術

卡立普多是甲丙氨酯的重要衍生物，是具有代表性的精神藥物，主要用于治療急性肌肉痙攣、骨骼肌疼痛等，由于其對局部肌肉痙攣及一些神經疾病有較好的療效，在臨床醫學上得到了廣泛的應用，受到了廣大醫患的好評。卡立普多被許多國家的藥典收載，具有很大的使用需求。?

目前卡立普多重要的中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯的合成有以下三種工藝：?

(1)碳酸酯路線?

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇為原料，與碳酸二乙酯在金屬醇化物作用下縮合，制得5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六環-2-酮，用異丙胺胺解制備得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。此路線存在條件苛刻、收率低、質量穩定性不足、難以工業化缺點。?

(2)光氣路線?

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇為原料，與光氣反應，所得物與異丙胺進行胺解得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。此路線污染大，逐漸被淘汰。?

(3)尿素路線?

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇為原料，與尿素反應，制得5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六環-2-酮，用異丙胺胺解制備得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。這種路線生產卡立普多優點是避免了污染，是一條綠色合成路線，但也存在著不足，此反應反應時間過長，反應溫度高，反應催化劑要求高，反應條件苛刻。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種卡立普多中間體的合成方法，該方法中的原料易得，反應過程易控制，中間沒有嚴重的污染物，反應的立體選擇性強，沒有明顯的競爭反應；此方法操作簡單，具有專一性，減少了雜質的產生。?

本發明所述的卡立普多中間體的合成方法，包括以下步驟：?

（1）甲酸與異丙胺反應生成N-異丙基甲酰胺；?

反應過程如下：?

（2）N-異丙基甲酰胺中加入雙氧水，再加入2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇，反應得到卡立普多中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。?

反應過程如下：?

步驟（1）中甲酸與異丙胺反應的溶劑為乙酸乙酯、甲酸、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、石油醚、環己烷、正己烷、苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一種；優選的溶劑為乙酸乙酯、甲酸、正己烷、環己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。?

步驟（1）中甲酸與異丙胺反應溫度為10～80℃，反應時間為2～6h。異丙胺與甲酸的摩爾比為1:2～3。甲酸過量，使反應朝正方向進行。?

步驟（1）中甲酸與異丙胺反應生成N-異丙基甲酰胺時優選加入縮水劑，其中異丙胺、甲酸與縮水劑的摩爾比為1:2～3:1～2，異丙胺、甲酸與縮水劑的最佳摩爾比為1:2:1.5。縮水劑優選為N,N′-二環己基碳二亞胺。加入縮水劑結合生成的H₂O，有利于反應進行。?

步驟（2）中N-異丙基甲酰胺、雙氧水與2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇的摩爾比為：1:1～3:0.5～2。?

步驟（2）中反應的溶劑為：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、石油醚、環己烷、正己烷、苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一種；溶劑優選為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。?

步驟（2）中N-異丙基甲酰胺中加入雙氧水，雙氧水將N-異丙基甲酰胺中的醛基氧化，再加入2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇，反應，得到卡立普多中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯，反應的優選溫度為：-10～50℃，反應時間為2～6h。?

步驟（2）中反應時加入縮水劑；N-異丙基甲酰胺、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇與縮水劑的摩爾比為1:0.5～2:1～2。N-異丙基甲酰胺、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇與縮水劑的最佳摩爾比為1:1:1.5。縮水劑優選為N,N′-二環己基碳二亞胺，加入縮水劑結合生成的H₂O，有利于反應進行。?

與現有技術相比，本發明具有以下優點：?

（1）該方法中的原料易得，反應過程易控制，中間沒有嚴重的污染物；?

（2）反應的立體選擇性強，沒有明顯的競爭反應；?

（3）此方法操作簡單，具有專一性，減少了雜質的產生，產品純度達到99.5%以上。?