[發明專利]7-氨基頭孢三嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201310625223.2
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103641846A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 杜明霞;張立明
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法。

背景技術

頭孢曲松鈉化學名稱為（6R,7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[（1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基）硫代[甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、膽道感染、下呼吸道感染，及盆腔感染、腹腔感染、骨和關節感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、腦膜炎等疾病。

頭孢曲松鈉在1978年由瑞士Roche公司研制成功，直到1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉開始在國內以驚人的速度成長。近些年來，頭孢曲松鈉是頭孢類市場份額最大的一個品種，無論是原料藥還是制劑，一直處于激烈競爭狀態，因此降低頭孢曲松鈉的生產成本是各個生產廠家立于不敗之地的重要舉措。7-ACT（7-氨基頭孢三嗪）是合成頭孢曲松鈉的中間體，優化其工藝降低其生產成本非常有利于增強頭孢曲松鈉的市場競爭力。

關于7-ACT的文獻和專利的報道都很少，歸納起來有以下兩種方法：

專利CN102702233中采用乙腈作溶劑，三氟化硼-乙腈為催化劑，使7-ACA和三嗪環反應，然后調節pH析晶。此方法的缺點是：采用了極易揮發、價格較高且有毒性的乙腈作為溶劑，成產成本較高，產率僅為90.4%。

另外，專利CN102559829中也是采用乙腈工藝，在析晶過程中加入頭孢菌素酯酶控pH來提高產品的純度。此方法的缺點是：引入了一種原料（頭孢菌素酯酶），提高了生產成本，并且產率較低僅為85%。

總之，這些傳統的方法原料成本高，且多數為有毒物質，對環境影響較大等缺點，不利于可持續發展。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法，采用碳酸二甲酯作為溶劑，具有無毒、環保、性能優異、價格相對乙腈低等優勢，且在生產中具有使用安全、方便、污染少、容易運輸等特點。該方法采用低成本且環保的原材料，合成過程簡單、對環境友好，且收率較高；對于工業生產來說，提高了操作的安全性。

本發明所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，將7-氨基頭孢烷酸、三嗪環和EDTA加入到碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯絡合物，反應，后處理得到7-氨基頭孢三嗪。

反應過程如下：

其中：

三氟化硼碳酸二甲酯絡合物為市購產品。

反應溫度為15℃-40℃，時間為15-60min。

7-氨基頭孢烷酸、三嗪環、EDTA和碳酸二甲酯的投料比為1：0.585-0.614：0.004-0.006：5-15，其中7-氨基頭孢烷酸、EDTA和三嗪環以g計，碳酸二甲酯以mL計。三氟化硼碳酸二甲酯絡合物和7-氨基頭孢烷酸的質量比為1.8-3.2：1。

后處理為加終止劑終止反應，再用氨解法調pH析晶，分離、洗滌、干燥。用氨解法調pH析晶為加氨水至pH為2.5-3.8析晶。為了防止反應中的副反應繼續反應，影響產品的質量和收率，所以加入終止劑終止反應，終止劑優選為水、乙醇、水和乙醇的混合物、甲醇或丙酮中的一種。

終止劑與7-氨基頭孢烷酸的投料比為3-10:1，其中終止劑以mL計，7-氨基頭孢烷酸以g計。

本發明原料中優選加入偏重亞硫酸氫鈉。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：

（1）采用7-ACA和三嗪環使用綠色經濟溶媒碳酸二甲酯作為溶劑，三氟化硼碳酸二甲酯絡合物為催化劑合成7-氨基頭孢三嗪，此方法避免了易揮發的乙腈等有毒溶劑的使用，使反應過程相對綠色環保，操作的安全性提高。

（2）采用無毒、環保性能優異、價格相對乙腈低，在生產中具有使用安全、方便、污染少、容易運輸等特點的碳酸二甲酯作為溶劑。

（3）反應完成后的溶劑可以通過精餾將碳酸二甲酯和終止劑回收再利用，節省了成本，提高了利用率，且碳酸二甲酯的價格相對乙腈便宜，大大降低了生產成本，該方法采用低成本且環保的原材料，合成過程簡單，對環境友好，收率較高。

（4）由于碳酸二甲酯閃點高、蒸汽壓低，空氣中爆炸下限高等特點，并且毒性較乙腈低，工人的操作環境安全，是集清潔性和安全性于一身的綠色溶劑，所以本發明對于工業生產來說，提高了操作的安全性，提高了產品在同行業中的競爭力，適宜工業化生產。

具體實施方式