[發(fā)明專利]一種治療癌癥的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310611137.6
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103585613A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹鵬;成小蘭;霍介格;王小寧;胡鏡清;蔡雪婷;楊洋;胡春萍;魏國立
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省中醫(yī)藥研究院
• 主分類號: A61K36/9068
• 分類號: A61K36/9068;A61P35/00;A61K33/24;A61K31/475;A61K31/337;A61K31/282
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療癌癥的藥物組合物及其應(yīng)用，屬中草藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來惡性腫瘤已成為繼心腦血管疾病后的第二死因^[1]。目前對于惡性腫瘤的主要治療手段有手術(shù)治療、放射治療和化療。其中化療通過藥物作用在腫瘤細(xì)胞增殖的不同環(huán)節(jié)，從而抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)成為腫瘤治療中必不可少的重要手段。在抗腫瘤化療藥物的不良反應(yīng)中，化療藥物所致的周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced?peripheral?neuropathy，CIPN)是常見的副作用之一，主要表現(xiàn)為手指、足趾對稱性麻木、機械性或冷誘發(fā)的異常疼痛、進行性灼痛、肌痛、麻刺感等癥狀。CIPN廣泛存在于抗腫瘤藥物如長春新堿、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇當(dāng)中，在一定程度上限制化療藥物劑量和療效的提高,為化療藥物的主要劑量限制性毒性^[2-5]。對CIPN癥狀患者，停止化療并非有效的解決辦法，反而會使腫瘤惡化，而神經(jīng)毒性不一定會消除。

CIPN發(fā)病機制尚未完全闡明。已有文獻報道紫杉醇導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的機制可能與其結(jié)合軸突微管蛋白使得軸漿輸送受損有關(guān)^[6]。奧沙利鉑與鈣離子干擾鈉離子門控通道可能有關(guān)。當(dāng)奧沙利鉑累積劑量為780～850mg/m²時有15%患者出現(xiàn)CIPN癥狀；累積劑量為1170mg/m²時50%患者會出現(xiàn)^[7]。多項研究證明包括鉑類制劑慢性神經(jīng)毒性的作用靶點是背根神經(jīng)節(jié)(dorsal?root?ganglia，DRG)^[8,9]。奧沙利鉑對脊髓DRG神經(jīng)元的損害主要表現(xiàn)為核膜模糊，胞體、胞核、核仁不同程度固縮，其中核仁的固縮最為明顯。細(xì)胞受損變性的嚴(yán)重程度與藥物給藥劑量及用藥間隔時間呈相關(guān)性，周圍神經(jīng)的形態(tài)學(xué)改變DRG輕微，僅見少數(shù)軸突變性現(xiàn)象，髓鞘結(jié)構(gòu)基本正常。另有文獻報道奧沙利鉑可使小鼠脊髓后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞核仁明顯減小，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，從分子水平解釋了感覺神經(jīng)元細(xì)胞器受損原因。奧沙利鉑神經(jīng)毒性還可能與抑制感覺神經(jīng)元胞體核仁內(nèi)核糖體核糖核酸的合成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受抑制，致使感覺神經(jīng)元細(xì)胞器的異常形態(tài)變化及相應(yīng)的功能損傷有關(guān)^[10]。

由于CIPN嚴(yán)重影響抗腫瘤治療的療效，國內(nèi)外學(xué)者都在積極尋找有效治療和預(yù)防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的藥物和方法。隨著奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生機制的提出，出現(xiàn)了一系列的防治方法，但目前效果都不盡如人意。卡馬西平作為Na⁺離子通道阻滯劑，在臨床研究中曾用于預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性，但因其在不同個體血藥濃度差異很大，并伴隨頭暈、嗜睡、共濟失調(diào)等不良反應(yīng)，其預(yù)防作用受到懷疑^[11]。阿米硫定是順鉑腎毒性預(yù)防保護劑，國外研究用于治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性，取得一定療效，但其費用高于化療本身費用，國內(nèi)普通患者較難承受。臨床研究亦表明，加巴噴丁，鈣和鎂鹽、GSH、N-乙酰半胱氨酸等藥物對奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性有效，但其作用尚未在大規(guī)模、隨機雙對照的實驗中得到證實^[12-14]。

我國中醫(yī)藥具有得天獨厚的中草藥資源，對重大疾病慢性并發(fā)癥的防治具有獨特優(yōu)勢。CIPN根據(jù)臨床表現(xiàn)來看，屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，其病因病機為氣陰兩虛，血脈瘀阻。根據(jù)中醫(yī)辨證論治的原則，益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)為中醫(yī)治療CIPN的主要治法。奧沙利鉑抗癌臨床效果顯著，應(yīng)用廣泛，周圍神經(jīng)病變?yōu)閯┝肯拗菩远拘浴Ｄ壳皩W沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病變尚無有效治療藥物。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，從天然藥物資源中研究開發(fā)高效低度、價格低廉、資源豐富，可用于防治CIPN的天然草藥具有巨大的潛力。

參考文獻

[1]Jemal?A,Bray?F,Center?MM,Ferlay?J,Ward?E,et?al.Global?Cancer?Statistics.Cancer?J?Clin.2011,61:69-90.

[2]Park?SB,Goldstein?D,Krishnan?AV,Lin?CS,Friedlander?ML,et?al.Chemotherapy-induced?peripheral?neurotoxicity:A?critical?analysis.CA?Cancer?J?Clin.2013,doi:10.1002/caac.21204.