[發明專利]定量合成鹽酸普拉格雷降解雜質二酮的方法

無效

• 申請號: 201310609142.3
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN103601627A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 孔迪;劉沫毅;鄒江;楊琰
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C49/813
• 分類號: C07C49/813;C07C45/28
• 代理公司: 北京紐樂康知識產權代理事務所 11210
• 代理人: 唐忠慶

技術領域

本發明屬于化工領域，尤其涉及有機合成技術領域，具體涉及一種定量合成鹽酸普拉格雷降解雜質二酮的方法。

背景技術

1-環丙基-2-（2-氟苯基）-1,2-乙二酮，即鹽酸普拉格雷降解雜質二酮。鹽酸普拉格雷用作血小板凝聚抑制劑，以預防和治療血栓形成，其長時間暴露于空氣和水分中會導致一定的降解，根據專利文獻（美國專利US20080176893）報道的降解途徑，鹽酸普拉格雷由過氧化物介導生成N-氧化物，而N-氧化物非對映異構體在溶液中不穩定，會迅速降解為?；腡TPO和二酮。因此，定量合成鹽酸普拉格雷降解雜質二酮，對于鹽酸普拉格雷質量研究和降解雜質的檢測有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種定量合成鹽酸普拉格雷降解雜質二酮的方法，以克服現有技術存在的上述不足。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現：

一種定量合成鹽酸普拉格雷降解雜質二酮的方法，由式II表示的化合物，即1-環丙基-2-（2-氟苯基）乙酮，為起始物料，選擇合適的氧化劑，在反應溶劑中將1-環丙基-2-（2-氟苯基）乙酮的酮羰基相鄰的碳原子氧化，一步反應得到式I表示的鹽酸普拉格雷降解雜質二酮，即1-環丙基-2-（2-氟苯基）-1,2-乙二酮，

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其中，本發明提供的合成方法中所用的氧化劑為常見的氧化劑，可以是活潑的非金屬單質，如氧氣、氟氣、氯氣、溴、碘或臭氧；高價態元素的含氧化合物（高價態金屬元素的無機酸鹽），如硝酸鹽、高錳酸鹽、鉻酸鹽、重鉻酸鹽、次氯酸鹽、氯酸鹽或高氯酸鹽；有氧化性的含氧酸，如硝酸、次氯酸、氯酸、高氯酸或濃硫酸；有氧化性的高價氧化物，如二氧化鉛、二氧化錳、二氧化硒、三氧化鉻、三氧化硫、五氧化二氮、七氧化二錳或五氧化二砷；有氧化性的高價氧化物與有機物形成的配位化合物，如三氧化鉻與吡啶形成的配合物（Sarett試劑和Collins試劑）、三氧化鉻、吡啶與鹽酸形成的配合物（PCC，即氯鉻酸吡啶嗡鹽）、重鉻酸、吡啶與鹽酸形成的配合物（PCDC，即重鉻酸吡啶嗡鹽）；有氧化性的高價金屬陽離子，如三價鐵離子、二價銅離子、銀離子或四價錫離子；過氧化物和超氧化物，如過氧化氫、過氧化鉀、超氧化鉀、過氧化鈉、超氧化鈉、過氧化鈣、過氧化鋇、過二硫酸鉀過氧乙酸或過氧化苯甲酰；有機氧化劑，如N,N-二甲基亞砜和二環己基二亞胺和酸（Moffatt氧化）、N,N-二甲基亞砜和三氟乙酸酐、N,N-二甲基亞砜和草酰氯（Swern氧化）。

優選地，氧化劑是高價態元素的含氧化合物（高價態金屬元素的無機酸鹽）、有機氧化劑、有氧化性的高價氧化物或其與有機物形成的配位化合物。更優選地，氧化劑是有機氧化劑、有氧化性的高價氧化物或其與有機物形成的配位化合物。特別優選地，氧化劑是有氧化性的高價氧化物；最優選地，氧化劑是二氧化硒。

?在本發明提供的合成方法中所用的反應溶劑可采用任何有機溶劑，除非其抑制該反應，反應溶劑可以是低級醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等；非質子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜、乙腈等；羧酸，如甲酸、醋酸、苯甲酸、草酸等；以及選自上述溶劑的溶劑混合物。

優選地，溶劑是羧酸。更優選地，溶劑是醋酸。最優選地，溶劑是70%（體積分數）的醋酸水溶液。

在本發明提供的合成方法中反應溫度根據試劑、溶劑等變化。然而，一般地，反應溫度為-20℃~200℃。優選地，反應溫度為50℃~150℃。更優選地，反應溫度為80℃~120℃。最優選地，反應溫度為100℃~110℃。

在本發明提供的合成方法中反應時間根據試劑、溶劑、反應溫度等變化。然而，一般地，反應時間為5分鐘~12小時。優選地，反應時間為15分鐘~8小時。最優選地，反應時間為30分鐘~2小時。

在反應過程結束后，過濾除去反應液中不溶的固體物質，濃縮反應液得到所需的化合物，即1-環丙基-2-（2-氟苯基）-1,2-乙二酮。必要時該得到的所需化合物可進一步通過常規方法進行純化，如洗滌、重結晶、色譜分離等。

本發明的有益效果為：通過本發明提供的合成方法，能方便、快捷、定量合成得到鹽酸普拉格雷的降解雜質二酮，具有步驟短、雜質少、質量好、收率高的優點。

具體實施方式

本發明通過下列實施例進一步更詳細加以說明，然而，下述實施例并不是為了對本發明范圍進行限制。

實施例1

由1-環丙基-2-（2-氟苯基）乙酮合成1-環丙基-2-（2-氟苯基）-1,2-乙二酮