[發(fā)明專利]一種水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310607899.9
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN103751106A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張華娟;朱君;何丹農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/02;A61K49/22;A61K49/04;A61P11/00;A61P7/08
• 代理公司: 上海東方易知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 31121
• 代理人: 唐莉莎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球，特別是涉及一種水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球及其制備方法。?

背景技術(shù)

全氟碳化合物是碳?xì)浠衔镏械臍湓颖环尤咳〈笮纬傻囊活惌h(huán)狀或直鏈狀有機(jī)化合物，由于碳原子與氟原子的的強(qiáng)作用力，氟碳化合物具有非常好的穩(wěn)定性。全氟碳化合物不溶于水，有很好的溶解非極性氣體的功能，可以作為氧氣和二氧化碳的運(yùn)載體。全氟碳化合物生物化學(xué)惰性，體內(nèi)主要以呼出氣體消除。由于其具有良好的溶解或釋放出氧氣的能力，氟碳化合物已被應(yīng)用與以氟碳溶液為氣體交換媒介的部分液體通氣治療新生兒急性呼吸窘迫綜合癥和血液代用品。生物體內(nèi)應(yīng)用的氟碳化合物要求其粒徑約為200納米或更小，這是因?yàn)榱捷^大的氟碳化合物不能與體內(nèi)水溶液混合均勻，不能穩(wěn)定的懸浮在溶液中，而氟碳化合物納米球制成的溶液，分散的氟碳化合物氧交換面積非常大，更能起到攜氧作用。?

全氟溴辛烷是全氟碳化合物的一種，是一個(gè)八碳鏈，八個(gè)碳原子除在末端具有一個(gè)溴原子外，其余部位均連接著氟原子，其分子量為498.96，沸點(diǎn)為141℃。全氟溴辛烷是迄今為止應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的所有全氟碳化合物中呼吸氣體溶解度最大的的鏈狀氟碳化合物。典型代表是美國聯(lián)合藥物公司開發(fā)的Oxygent。同時(shí)全氟溴辛烷也是良好的造影劑。Lanza等人最早研制了脂質(zhì)包被的PFOB超生造影劑，聚集的PFOB微球具有明顯增強(qiáng)的聲反射現(xiàn)象。由于PFOB不被X射線所穿透，無生物活性，所以還可同時(shí)作為CT造影劑。?

卵磷脂是存在于動(dòng)植物組織以及卵黃之中的一組黃褐色的油脂性物質(zhì)，其構(gòu)成成分包括磷酸、膽堿、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酸酯以及磷脂，具有提供外源膽堿，調(diào)節(jié)血清血脂，抑制胞囊纖維變性，有效降低膽固醇、高血脂及冠心病的發(fā)病率等作用。用卵磷脂對PFOB進(jìn)行包裹形成脂質(zhì)體納米球，可以有效的控制PFOB的揮發(fā)，其特有的小尺寸具有更強(qiáng)的組織穿透能力，更容易穿過疾病狀態(tài)中擴(kuò)大的血管內(nèi)皮間隙。PFOB納米脂質(zhì)球是PFOB與脂質(zhì)通過微液化技術(shù)而得到的一種對壓力，空氣暴露，熱河剪切應(yīng)力等相對穩(wěn)定的乳劑。傳統(tǒng)的PFOB納米脂質(zhì)球需要大量的機(jī)械工作，且所得產(chǎn)物一般為非水溶性的。非水溶性的PFOB乳劑會(huì)大量聚集停留在肝臟，脾臟等臟器中，對其造成毒性損傷。已經(jīng)證實(shí)，在一些情況下注射全氟碳化合物乳劑，肝脾出現(xiàn)一過性增重，并伴有細(xì)胞色素P-450的改變。?

因此，制備水溶性的PFOB脂質(zhì)體對解決體內(nèi)停留時(shí)間，體內(nèi)毒性問題有著重要的意義。?

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球及其制備方法，?

一種水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球，其特征在于，該全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球的平均粒徑大小30-800nm，結(jié)構(gòu)為外層卵磷脂雙層包裹內(nèi)層全氟溴辛烷（PFOB）形成的脂質(zhì)體納米球，該全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球具有表面負(fù)電，以及很好的水溶性，其結(jié)構(gòu)式為：

一種水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，具體步驟為：?

（1）取卵磷脂?0.01-1克，PFOB?10-100μL，充分溶解在有機(jī)溶劑中，得到溶液A；

（2）將A溶液與表面活性劑溶液5-100毫升混合，超聲分散1-10分鐘，磁力攪拌或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，得到溶液B；

（3）將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析3-5天提純，或離心提純，然后將樣品凍干，得到水溶性全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球。

所述的表面活性劑為膽酸鈉、或脫氧膽酸鈉。?

所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、或三氯甲烷。?

所述全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球的粒徑大小通過超聲處理的時(shí)間和電壓進(jìn)行控制。?

所制備的全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球能很好的解決現(xiàn)有的氟碳化合物的粒徑大小問題，通過加入離子型表面活性劑進(jìn)行乳化，首次獲得水溶性的全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球，大大的提高其在體內(nèi)的生物利用率和安全性，并拓寬了其應(yīng)用范圍。?

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：提供了一種全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球的制備方法，采用生物相容性較好的卵磷脂作為外層包裹材料，采用膽酸鈉或者脫氧膽酸鈉等離子型表面活性劑進(jìn)行乳化，首次得到表面具有負(fù)電荷的水溶性較好的全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球，對人體產(chǎn)生毒副作用小，大大提高了臨床應(yīng)用價(jià)值和應(yīng)用范圍；粒徑在30-800nm，長期保存下穩(wěn)定性較好，本方法工藝非常簡單，操作方便，對設(shè)備要求低，可進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。?

附圖說明

圖1?為本發(fā)明實(shí)施例1中的得到的全氟溴辛烷-脂質(zhì)體納米球掃描電鏡圖。?