[發明專利]可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201310607356.7
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103690993A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 王琪;李昊;葉林;趙曉文;肖宇;李波;鄒雪;包崇云;李偉;陳新民
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/54;A61L27/22;A61L27/24
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 鄧繼軒

技術領域

本發明涉及一種可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料及其制備方法，屬于組織工程支架技術領域。

背景技術

牙周炎是糖尿病的重要并發癥之一，易造成糖尿病患者牙周組織破壞。在糖尿病患者中，血糖控制不良即血糖異常升高的狀況較為常見，可導致常規治療后牙周組織修復不良。較明顯的牙周組織缺損往往需要手術治療才能收到較好的療效，而患者的術后血糖控制不良狀況會影響導致牙周炎癥介質增高，降低牙周組織愈合能力。高血糖促進體內炎癥介質如腫瘤壞死因子（TNF-α）水平增高，是抑制組織修復的重要原因。應用具有抗炎功能的蛋白如TNF-α抗體等可有效改善牙周組織缺損修復狀況。

因此采用的支架材料不僅需要形成利于牙周組織細胞生長的形態結構，還要具備在高糖狀態下抗炎性質，才更適合糖尿病患者的牙周組織缺損修復。

目前應用某些高分子物質為基質，通過交聯等方法能使材料具有一定葡萄糖感應功能。S·卡比蘭等（CN101360987）應用可結合葡萄糖的硼酸酯和一種陽離子物質為基質制備出一種葡萄糖感應材料，該材料可在不同濃度葡萄糖存在時微形態發生變化，具有傳感器作用；楊文勝等（CN101140258）應用以硝酸基纖維膜為基體，聯用葡萄糖氧化酶制備出具有葡萄糖敏感的膜性材料，平均孔徑（0.2-1.2）μm。但現有材料未能形成利于牙周組織細胞長入的支架結構及適宜孔隙，且制備方法會影響藥物蛋白的活性，不適宜用于制備用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料。

季銨化殼聚糖是常用的一種感應材料，將其與葡萄糖氧化酶交聯后具有良好的葡萄糖感應性能。天然可降解物質如膠原、明膠、纖維蛋白、海藻酸鈉的生物相容性及降解性好，并具有形成網狀支架形態的特性，且通過調節濃度、用量等因素能改變支架的孔隙結構。因此，應用天然可降解物質聯合季銨化殼聚糖、葡萄糖氧化酶能夠制備出較理想的應用于牙周組織的支架材料。而改變反應體系及制備環節，更適合制備能夠負載抗炎蛋白的血糖感應支架材料。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足而提供一種可應用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料及其制備方法，其特點是以季銨化殼聚糖為主要基質，形成適合牙周組織細胞長入的網狀結構，包埋葡萄糖氧化酶并負載抗炎蛋白，能在血糖濃度異常時，迅速顯著釋放藥物，能解決現有血糖感應材料難以同時具有適合牙周組織細胞長入的孔隙結構以及良好的血糖感應控釋蛋白藥物的功能，難以在填補缺損空間同時發揮抵抗高糖炎癥狀態作用的問題。

本發明的目的采用以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外，均為重量份數。

可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料的起始原料由以下組分組成：

其中，天然可降解物質為膠原、明膠、纖維蛋白、海藻酸鈉蛋白質中的至少一種。

可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料的制備方法包括以下步驟：

1）季銨化殼聚糖的制備

在室溫條件下，將殼聚糖∶異丙醇=1∶8～15的質量比加入反應釜中，用堿調節溶液pH=8～13，水浴升溫至75～99℃，加入濃度為5～10wt%的2，3-環氧丙基三甲基氯化銨水溶液5～15份，恒溫反應12～24h，產物用丙酮泡洗、抽濾、并冷凍干燥、得到季銨化殼聚糖；

2）可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架材料的制備

將膠原或明膠或纖維蛋白溶于0.5～5%稀鹽酸溶液或0.1～1%稀醋酸溶液或將海藻酸鈉蛋白質溶于雙蒸水中形成濃度為0.1～5wt%的溶液，以堿調節溶液pH=6.5～7.5，按照天然可降解物質溶液10～20份、季銨化殼聚糖10～20份、葡萄糖氧化酶1～5份、抗炎蛋白5～15份的比例加入反應釜中，在溫度4℃下，以500～5000rpm攪拌10～30min獲得均勻溶液，在溶液中滴加磷酸鈉2～6份，再將上述液體加入有冷淋劑的設備中，保持恒溫4℃的塑料模具中，在溫度-20℃放置2～4h，溫度-80℃冷凍24～48h，溫度-100℃冷凍干燥，制得載藥支架材料；

3）支架材料經Co⁶⁰照射消毒后儲存于溫度4℃的設備中。

該支架材料以季銨化殼聚糖為主要基質，形成適合牙周組織細胞長入的網狀結構，孔隙大小為50～150μm，包埋葡萄糖氧化酶并負載抗炎蛋白，能在血糖濃度異常11～15mmol/L以上時，迅速顯著釋放藥物。

結構表征與性能測試：

1、采用Jeol?JSM-5400LV型掃描電鏡對可用于牙周治療的血糖感應控釋藥物的支架

材料進行測試，結果詳見圖1～5所示。