[發明專利]一種丙谷二肽的精制方法

有效

• 申請號: 201310605758.3
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103641886A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 李斌水;徐浙龍;張慶斌;何連順;孔娟
• 申請（專利權）人: 精晶藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/36;C07K1/34;C07K1/18
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 陸林生

技術領域

本發明涉及丙谷二肽的精制方法，屬于羧酸酰胺類化合物技術領域。

背景技術

N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺又稱丙谷二肽，商品名為力肽，其特有的醫藥價值，就像生理鹽水、葡萄糖一樣，成為救護病人的必需品，及時補充丙谷二肽，可以顯著縮短病人住院治療和恢復的時間，具有醫療和經濟雙重意義。丙谷二肽首先由德國費森尤斯公司研制，1999年投放中國市場；2004年，我國丙谷二肽合成項目投產成功，打破了國外同類產品在國內市場的壟斷。

中國專利CN102698247A和專利CN102491918都提供了結晶丙氨酰谷氨酰胺的方法，其生產工期較長和收率低，采用凍干法結晶出來的丙谷二肽產品純度差，雜質高，殘料及批量生產同樣受到限制，因此急需一種無菌丙谷二肽原料藥精制的新方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種丙谷二肽的精制方法，本發明方法在經樹脂吸附解析后的丙谷二肽料液中直接加入吸附劑進行預處理，真空濃縮后降溫析晶，析晶后加入一定量的溶媒，提高了收率，省略了粗結晶工序，生產周期縮短了，顯著降低了成本。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種丙谷二肽的精制方法，包括以下步驟：（1）在酶法合成經樹脂吸附解析后的丙谷二肽料液中加入0.5%～3%質量的吸附劑；

（2）去除吸附劑后過微孔濾膜進入潔凈區濃縮罐，將所述料液升溫至65～80℃后進行真空濃縮，濃縮至所述料液的體積為原體積的一半時停止濃縮；

（3）逐漸降溫，降溫速率為5.5～7℃/h，待有晶體析出后降溫速率為3～5℃/h，降溫至25～40℃后加入溶媒，使晶體完全析出，將析出的晶體降溫至15～20℃，并保溫1～2小時得到無菌丙谷二肽原料藥。有晶體析出后，降溫速率減緩有助于晶型生長的均一性和完善性。

吸附劑為醫用級吸附劑。

溶媒為甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亞砜、乙酸乙酯或四氫呋喃。溶媒的加入量為濃縮后料液體積的1.5～5倍。

優選的吸附劑的質量百分比組成為：白炭黑30～45%、黑炭黑50～65%、纖維酶素0.5～2%、離子交換樹脂0.5～3%、水0.5～3%。活性吸附劑中單一活性炭黑僅能起到脫色、除雜、去除內毒素的作用，白炭黑能夠改善過濾效果、有助于縮短過濾工時、同時減少了固體垃圾的處理量，纖維酶素對去除菌體及內毒素有輔助作用，使除菌效果更強，離子交換樹脂可以去除物料中的雜質及由菌體產生了帶有助色基團的極性小分子。

整個物料精制過程均在密閉環境中完成，無菌、可見異物均符合藥典規定。

本發明采用了經樹脂吸附解析后的料液進行預處理、濃縮、結晶、干燥分裝技術，生產工藝簡單，易于操作，成本低、收率高、產品質量好等特點，是一種具有市場競爭力的綠色產品。

本發明的目的，在于提供一種新的丙谷二肽制備方法，采用關鍵點控制，將樹脂洗脫液直接進行預處理，之后進行相應的濃縮，并采用極少量的溶媒結晶，所產生的物料母液，可直接與預處理前的料液混合套用，生產過程收到了良好的效果。

??發明的關鍵點：丙谷二肽料液為經樹脂吸附解析后的料液直接加入吸附劑進行預處理，進入潔凈區濃縮釜內的料液真空濃縮后降溫析晶，析晶后加入一定量的溶媒，促使晶體完全析出，所用溶媒可采用甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亞砜、乙酸乙酯、四氫呋喃等，所得抽濾后的母液可直接與丙谷二肽料液合并之后進行預處理。

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：本發明方法在經樹脂吸附解析后的丙谷二肽料液中直接加入吸附劑進行預處理，真空濃縮后降溫析晶，析晶后加入一定量的溶媒，收率可提高5～15%，省略了粗結晶工序，生產周期縮短了，顯著降低了成本。

具體實施方式

丙谷二肽料液檢測結果見下表1。

表1

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實施例1