[發明專利]吡侖帕奈倍半水合物化合物

在審

• 申請號: 201310600780.9
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN104649962A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D213/57
• 分類號: C07D213/57;C07D213/127;A61K31/444;A61P25/08
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及吡侖帕奈倍半水合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種水合物的組合物治療神經精神領域疾病的應用。

背景技術

癲癇是一種由于神經元異常放電所致的反復發作的慢性綜合征，為常見疾病，全球患病率約為5‰～10‰，每年每萬人中約有20～70個新發病例。除部分患者能通過手術等方式針對病因進行治療外，大部分患者需要長期服用抗癲癇藥物(Antiepileptic?Drugs,?AEDs)。雖然目前世界上批準上市的AEDs超過20種，但現有AEDs單藥或聯合治療后，仍有約1/3的患者呈現藥物抵抗，為難治性癲癇，因此藥品研發人員一直在致力于開發新的抗癲癇藥。2012年10月美國FDA批準了一種新型口服抗癲癇藥吡侖帕奈(perampanel)。

吡侖帕奈由日本衛材(Eisai)公司研發上市，英文名為perampanel，商品名為Fycompa，?FDA此次批準的適應證為≥12歲患者癲癇部分性發作的輔助治療。吡侖帕奈是一種α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate?acid,?AMPA)受體拮抗劑，它通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經元過度興奮。這是FDA批準的首個具有該作用機制的抗癲癇藥物。上市的劑型為片劑，有2mg，4mg，6mg，8mg，10mg，和12mg等多種規格。

谷氨酸是中樞神經系統主要的興奮性遞質,?涉及一系列過度興奮的神經系統疾病谷氨酸受體分為兩類:一類為離子型受體,?包括:N-甲基-D-天冬氨酸

受體(NMDAR)、海人藻酸受體(KAR)和α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體(AMPAR)?,?它們與離子通道偶聯,形成受體通道復合物,介導快信號傳遞；另一類屬于代謝型受體(mGluRs)?,它與膜內G-蛋白偶聯,?這些受體被激活后通過G-蛋白效應酶、腦內第二信使等組成的信號轉導系統起作用,?產生較緩慢的生理反應。

吡侖帕奈是非競爭性AMPA型谷氨酸受體拮抗藥。通過抑制谷氨酸活性,減少神經元的過度興奮而起作用。用于輔助治療癲癇部分發作,伴或不伴繼發的全身性發作。

吡侖帕奈是一種新型的抗癲癇藥,?與其他抗癲癇藥合用可顯著降低部分發作癲癰患者的發作頻率,?不良反應患者可以耐受,?可作為治療癲癰的輔助用藥。我公司研究人員經過反復的實驗，篩選出最優的制劑輔料，在成本降低的基礎上還保證了品質，不僅具有與進口藥品相當的療效，同時價格合理，尤其適合需長期用藥的患者，在滿足市場需求的同時也造福了廣大患者。

吡侖帕奈在有效性和安全性上具有極大的優勢，但是在實際生產過程中，申請人發現，吡侖帕奈制備工藝中存在提純困難、雜質含量較高、晶型受專利保護和有一定的吸濕增重等問題。

本發明人在大量實驗的基礎上得到的吡侖帕奈倍半水合物晶體，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

讓人驚奇的是，相同的處方和工藝，等劑量（吡侖帕奈倍半水合物折合為吡侖帕奈）的吡侖帕奈倍半水合物片劑和吡侖帕奈片劑，對治療相關疾病的效果在動物實驗中顯示效果更佳。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種吡侖帕奈倍半水合物。

本發明的另一個目的，公開了吡侖帕奈倍半水合物的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含吡侖帕奈倍半水合物的藥物組合物。

本發明還公開了吡侖帕奈倍半水合物在制備治療應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種吡侖帕奈倍半水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

熱重分析法是一種測定物質中水分的化學方法中，對水最為專一、最為準確的方法，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結果可靠。經多個批次測定，所述的發明化合物含有的水分在7.90%—8.10%?(重量百分比)之間。吡侖帕奈倍半水合物中水的理論含量為8.00%，可以認定發明化合物含有一個半結晶水。

?其中6個批次的測定結果如下：

該吡侖帕奈倍半水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強度如下，

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