[發明專利]氯替潑諾納米膠束滴眼液

在審

• 申請號: 201310597270.0
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103860466A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 吉民;張瑛;張偉明;張艷;王少平
• 申請（專利權）人: 蘇州太湖美藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/56;A61K47/34;A61P27/02;A61P31/04;A61P31/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，是一種用于治療眼部炎癥的納米膠束滴眼劑，具體涉及氯替潑諾納米膠束滴眼液。

背景技術

皮質醇藥物有良好的抗炎作用，但是在治療的同時也伴隨著毒性的發生，為此人們努力尋找低毒性的皮質醇類藥物。氯替潑諾（Loteprednol?etabonate）為一種類皮質激素。氯替潑諾作為“軟藥”是根據Bodor原理研究設計的，解決了皮質醇類藥物的毒性問題，同時抗炎性強的特點得到了進一步的加強。與潑尼松龍不同，氯替潑諾易被水解為無活性的有機酸，當用于眼睛后，可透過角膜在前房迅速轉化為非活性代謝物，降低了系統毒性，其抗炎作用強度大于地塞米松1.5倍，和醋酸氫化潑尼松相當，但氯替潑諾在眼壓升高方面比醋酸氫化潑尼松安全。適用于眼瞼和球結膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥的治療，如：過敏性結膜炎、紅斑性角膜炎、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇性感染性結膜炎。

膠束(micelles，亦稱膠團)是膠體分散系中的一種，屬于締合膠體。膠束在藥學中長期用于難溶性藥物的增溶，聚合物膠束(polymeric?micelles)不僅用于增溶，而且可以作為藥物載體。如難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（β-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物膠束，溶解度可提高到5g/L，是原來溶解度的1萬倍。近年來，聚合物膠束用作載體成為給藥系統研究的熱點，可以用于提高藥物穩定性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性，和具有靶向性。如將P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物膠束進行藥理對照實驗，阿霉素中毒劑量是30mg/kg，而其聚合物膠束是600mg/kg，即膠束使其毒性大為降低。用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物膠束（低濃度時很穩定，粒徑7～35nm），發現與血漿無明顯作用，在血液循環中能長時間存在，且在荷Lewis肺癌的小鼠癌組織及EL?T4淋巴癌中濃集，如包載難溶的抗癌藥，也在癌中濃集，說明該膠束有良好的穩定性和靶向性。

聚合物膠束可由合成的雙親性表面活性劑在水中自組裝形成。但聚合物膠束是內核疏水、外層親水的實心結構，空白膠束粒徑通常在10～50nm之間。膠束核心包載固態疏水藥物后可成為納米球或亞微球，包載液態疏水藥物后可成為納米乳或亞微乳，粒徑均大于空白膠束。膠束也可在其親水基團之間包載親水藥物，但載藥量較低。

粒子型給藥系統在體內的分布主要取決于粒徑和粒子表面特性（如親水性和電荷）。粒徑小于50nm的膠束和泡囊具有優良的組織透過性，尤其是可在具有滲漏性血管的組織（如腫瘤、炎癥區或梗死區）聚集，即所謂增強透過和滯留效應（EPR），因而具有天然的被動靶向作用。其粒徑又大于可以被腎排泄的程度，而小于可以被單核細胞非特異攝取的限度，可以延長在體內的時間。也使其可以用亞微米微孔法過濾除菌。膠束還具有克服血-腦屏障（blood-brain?barriers,BBB）的功能。近年來，納米膠束作為眼用藥物載體的研究和應用日益受到關注。納米膠束釋藥機制獨特，可通過融合作用使藥物透過角膜上皮細胞。納米膠束能夠起到藥物儲庫的作用，實現緩釋和長效給藥，且納米膠束具有一定的生物黏附性，能增加藥物與角膜的接觸時間，因此有利于藥物的角膜透過；因此，將氯替潑諾制成納米膠束滴眼液，可實現藥物的緩釋和長效作用，減少用藥次數，減少藥物濃度的波動，并能使藥物在防水中的AUC增加，消除半衰期延長，提高藥物的生物利用度，藥效學與藥動學一致。同時降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種緩釋長效作用的氯替潑諾納米膠束滴眼液。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種氯替潑諾納米膠束滴眼液，其包括如下質量含量的組分：氯替潑諾或其鹽0.01%-5%，兩親性嵌段聚合物載體0.1%-50%，非離子型表面活性劑0-50%，其他眼用制劑附加劑0.01-20%，其余為注射用水。

本發明滴眼液中的活性成分為依碳氯替潑諾或氯替潑諾的其他鹽型（包括硫酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽、酒石酸酸鹽、枸櫞酸鹽）。氯替潑諾或其鹽優選的質量含量為0.1%-1%。