[發(fā)明專利]醋酸潑尼松或其類似物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310594449.0
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103601782A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 湖南兆弘專利事務所 43008
• 代理人: 趙洪

技術領域

本發(fā)明涉及甾體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種醋酸潑尼松或其類似物的制備方法。

背景技術

醋酸潑尼松主要用于各種急性嚴重細菌感染、嚴重過敏性疾病、膠原性疾病（紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎等）、風濕病、類風濕性關節(jié)炎、腎病綜合征、嚴重支氣管哮喘、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質功能不全癥等。效力比氫化可的松大。

我國的甾體藥物及其中間體工業(yè)已經具備一定規(guī)模，已經成為世界上氫化可的松、潑尼松龍的最大出口國。目前醋酸潑尼松或其類似物合成主要是生物發(fā)酵和化學合成相結合的制備方法，存在收率低、成本高的問題。

醋酸潑尼松的制備難點在于11位羰基和1,2位雙鍵的引入。由于在C-11位和1,2位周圍沒有活性功能基團的影響，常規(guī)化學法很難氧化非活潑碳氫鍵，而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。目前國內生產醋酸潑尼松常用的起始原料是奧氏氧化物經11位氧化和1,2位脫氫得到霉菌脫氫物，之后再在側鏈上碘置換得到潑尼松醋酸酯，或者直接用醋酸可的松位起始原料一步發(fā)酵得到產物。

文獻CN201210070704.7報道了一條制備醋酸潑尼松化學合成路線，以霉菌氧化物為起始原料，經氧化，脫溴，上碘置換合成。上碘置換合成使用碘，毒性較大，且價格昂貴，生產成本偏高。

文獻CN200810152878.1和CN201110101279.9都以奧氏氧化物為基礎原料，經霉菌脫氫物中間體合成醋酸潑尼松及其類似物。缺點是起始原料成本高。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新的，原料低廉，收率高且穩(wěn)定的醋酸潑尼松或其類似物的制備方法。

本發(fā)明的醋酸潑尼松或其類似物的結構式如式Ⅵ所示，由化合物Ⅰ經過氧化反應，氰基取代反應，硅烷氧基保護反應，分子內親核取代反應和酯化反應制得，反應路線如下：

其中，R₁為Cl或者Br，R為H或C1-C10的烴基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

具體過程如下：

（一）氧化反應：優(yōu)選在氮氣保護下，將化合物Ⅰ加入有機溶劑中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5-1.0倍的氧化劑，分離干燥后得化合物Ⅱ；氧化反應的有機溶劑為碳原子數(shù)小于6的脂肪酸、碳原子數(shù)小于6的酮、碳原子數(shù)小于6的醚中的一種或多種，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氫呋喃，有機溶劑與化合物Ⅰ的體積重量配比為1～2ml/g；氧化劑優(yōu)選為醋酸錳、二氧化錳、三氧化鉻、碳酸銀或高碘酸中的一種或多種，最好是醋酸錳、二氧化錳或其混合物；加入氧化劑的溫度優(yōu)選為0～10℃，反應溫度為-10～100℃，最優(yōu)選為30～40℃，反應時間為1～5h，抽濾，濾餅水洗至中性，烘干，得化合物Ⅱ。

（二）氰基取代反應：優(yōu)選氮氣保護下，將化合物Ⅱ加入有機溶劑中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化試劑，反應溫度為-10～100℃，優(yōu)選為60～65℃，水洗，攪拌，抽濾，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反應的有機溶劑包括碳原子數(shù)小于6的脂肪醇類、碳原子數(shù)小于6的脂肪酸類或碳原子數(shù)小于6的醚類中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇，有機溶劑與化合物Ⅱ的體積重量配比為1～2ml/g；氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀；氰基取代反應中優(yōu)選加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化劑，催化劑為碳原子數(shù)小于6的脂肪酸類、碳酸鉀或碳酸鈉。

（三）硅烷氧基保護反應：優(yōu)選氮氣保護下，將化合物Ⅲ加入有機溶劑和有機堿中，攪拌均勻，然后加入占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基試劑，反應溫度選自-10℃到30℃，反應溫度優(yōu)選為0～5℃，反應完成后，加入水中，攪拌，抽濾，干燥后得到化合物Ⅳ；有機溶劑包括碳原子數(shù)小于6的鹵代烴類、醚類、酰胺類或吡啶中的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃，有機溶劑與化合物Ⅲ的體積重量配比為3～6ml/g；有機堿為咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，加入量為化合物Ⅲ重量的0.2～0.8倍；硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷(CH₃Cl(CH₃)₂SiCl)或溴甲基二甲基氯硅烷(CH₃Br(CH₃)₂SiCl)。