[發(fā)明專利]一種利伐沙班口腔崩解片及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310593376.3
• 申請日: 2013-11-23
• 公開（公告）號: CN104644577A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴(yán)潔;李軒
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/5377;A61K47/38;A61P7/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利伐沙班一水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種化合物的組合物治療和/或預(yù)防血栓類疾病的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血栓是一種血管內(nèi)腔狹窄、血液栓塞與循環(huán)系統(tǒng)閉塞引發(fā)的常見血管性疾病。血栓形成性并發(fā)癥是工業(yè)世界中主要的死亡原因，這些并發(fā)癥包括了急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性穩(wěn)定性心絞痛、短暫性腦缺血、中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜。在一些侵入性操作后也常發(fā)生血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管形成輸、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置以及膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

與其他更加引人關(guān)注的疾病相比，普通民眾對血栓造成的危害卻知之甚少。每年僅靜脈血栓栓塞癥就奪去歐盟地區(qū)50萬人的生命。

靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱，危險性最大的是已經(jīng)接受了全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的病人。據(jù)估計，50%的全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人以及60%的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人在手術(shù)后會發(fā)生血栓。

抗血栓形成藥按其作用機(jī)制可以分為：抗血小板藥，抗凝血藥，溶栓藥。現(xiàn)有抗凝血藥物的分類主要有：1.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，包括磺達(dá)肝癸鈉；2.直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)比加群酯等；3.維生素K拮抗劑，代表為華法林；4.肝素類。

傳統(tǒng)的藥物作用使用最多的包括肝素和華法林，但由于給藥途徑和出血以及需要隨時監(jiān)測等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝的同時顯著降低出血風(fēng)險，而且無需常規(guī)檢測凝血功能，服用方便，更便于長期治療。

利伐沙班2008年在歐洲上市，是第一個直接抑制因子Xa的新型口服抗凝藥。利伐沙班能通過抑制因子Xa中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓的形成。

2010年8月31日歐洲心臟病學(xué)會(ESC)?2010年會上公布了利伐沙班治療急性有癥狀深靜脈血栓形成患者的EINSTEIN-DVT?III期臨床試驗(yàn)，納入3449例急性近端深靜脈血栓形成(DVT)、但無肺栓塞臨床證據(jù)的患者。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)利伐沙班沒有肝臟毒性作用，不良事件少見，利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的效益至少不次于標(biāo)準(zhǔn)治療方案（先給予依諾肝素，然后過渡到華法林長期維持治療），安全性也毫不遜色。

口腔崩解片（orally?disintegrating?tablets)，簡稱口崩片，系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。口崩片的制劑特點(diǎn)為：不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進(jìn)入消化系統(tǒng)吸收后起效，尤其適用于老人、兒童、吞咽困難或飲水不便等特殊環(huán)境下的病人用藥。與普通片劑相比，口崩片的優(yōu)點(diǎn)為：起效快，生物利用度高，服用方便，減少藥物對食?管和胃腸道的刺激。

口腔崩解片的研制始于20世紀(jì)70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特點(diǎn)，目前已有數(shù)十個該類品種在各國上市。我國SFDA已將口腔崩解片作為一種新劑型，國家藥審中心已受理300多個該品種的申請，該市場正在迅速發(fā)展壯大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種利伐沙班口腔崩解片及其制備方法。

本發(fā)明利伐沙班口腔崩解片由如下重量份的原輔料藥制成：

利伐沙班100、?乳糖35-75、山梨醇125-155、微晶纖維素89-110、低取代羥丙纖維素23-29、糖精鈉0.7-1.4、?硬脂酸鎂4.8-5.9。

優(yōu)選地，本發(fā)明藥物是由如下重量份比例的原輔料藥制成：

利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纖維素90、低取代羥丙纖維素25、糖精鈉1.0、硬脂酸鎂5.5。

或者：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纖維素95、低取代羥丙纖維素28、糖精鈉1.2、硬脂酸鎂5.0。

或者：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纖維素105、低取代羥丙纖維素24、糖精鈉1.3、硬脂酸鎂5.7。

本發(fā)明的另外一個目的是提供該利伐沙班口腔崩解片的制備方法，制備方法如下：

（1）利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，?粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；