[發(fā)明專利]7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310590639.5
• 申請(qǐng)日: 2013-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN103601678A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏庚輝;黃湘川;郭鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛(ài)斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D223/16
• 分類號(hào): C07D223/16
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

1.7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，包括以下步驟：4-氯苯胺和丁二酸酐反應(yīng)得到4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸；4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸通過(guò)分子內(nèi)傅克反應(yīng)得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮；7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮與乙二醇反應(yīng)得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮；7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮經(jīng)硼氫化鈉還原，酸性條件下解縮酮，得到7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮。

2.根據(jù)權(quán)利要求1上述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：該方法的操作步驟包括：

A、4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸的合成：將4-氯苯胺和丁二酸酐溶于有機(jī)溶劑中，然后加熱回流反應(yīng)4～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去有機(jī)溶劑，往殘余物中加入冷的1N的鹽酸，攪拌10～15分鐘；過(guò)濾出固體，得到4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸；

B、7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮的合成：將上述4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸溶于二氯乙烷中，加入無(wú)水三氯化鋁，再在55～70度反應(yīng)4～6小時(shí)；然后將上述反應(yīng)液冷卻到室溫，控制溫度不超過(guò)35度，加入3N～6N的鹽酸；再分液，保留有機(jī)相，然后水相用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥后，過(guò)濾除去固體，有機(jī)相濃縮除去溶劑，得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮；

C、7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮的合成：7-氯-3,4-二氫苯并庚因-2,5-二酮、乙二醇和對(duì)甲苯磺酸在甲苯或二甲苯中回流反應(yīng)6～8小時(shí)；然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再倒入弱堿性水溶液分液，保留有機(jī)相，水相再用甲苯或二甲苯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相濃縮至干，得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮；

D、7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向硼氫化鈉的四氫呋喃懸浮液中，分批加入三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物，添加溫度不超過(guò)30度；再于10～20度時(shí)，將7-氯-3,4-二氫苯并庚因-2,酮-5-縮乙二醇酮分批次加入上述反應(yīng)體系中；加畢，在48～55度反應(yīng)10～12小時(shí)；反應(yīng)完畢，保持溫度不超過(guò)35度，分批次加入1～3N的鹽酸；過(guò)濾除去固體，固體用四氫呋喃洗滌并再次過(guò)濾，合并濾液；濃縮濾液，過(guò)濾出固體，固體用飽和碳酸溶液洗滌，得到7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟A所述的4-氯苯胺與丁二酸干的摩爾比為1︰0.95～1.05。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟A所述的有機(jī)溶劑為二氯乙烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟B所述的4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸與無(wú)水三氯化鋁的摩爾比為1︰2.5～3.0。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟C所述的7-氯-3,4-二氫苯并庚因-2,5-二酮、乙二醇和對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1︰1.05～1.15︰0.05～0.1。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟C所述的回流反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中分離除去反應(yīng)產(chǎn)生的水。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟C所述的弱堿性水溶液為飽和碳酸氫鈉溶液、飽和碳酸氫鉀溶液、飽和碳酸鈉溶液、飽和碳酸鉀溶液、0.5～4mol/L的氫氧化鈉溶液或0.5～4mol/L的氫氧化鉀溶液中的任意一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于：步驟D所述的四氫呋喃，是經(jīng)過(guò)干燥的。