[發明專利]伊魯替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201310589969.2
• 申請日: 2013-11-20
• 公開（公告）號: CN103626774A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種伊魯替尼(I)的制備方法，

其制備步驟包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)為原料，與丙二腈和硫酸二甲酯發生縮合及甲氧化反應生成中間體4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)，所述中間體(III)與1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)發生吡唑環化反應得到中間體1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，所述中間體(V)與環合劑發生嘧啶環化反應制得伊魯替尼(I)。

2.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩爾比為1：1-2：2-4。

3.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)和1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩爾比為1：0.5-1.5。

4.如權利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述吡唑環化反應的溫度50-120℃。

5.如權利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述吡唑環化反應的溶劑為二甲苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氧六環、N，N-二甲基甲?；蚨讈嗧俊?/p>

6.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述嘧啶環化反應的中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)與環化劑的投料摩爾比為1：2。

7.如權利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述嘧啶環化反應的環化劑為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。

8.如權利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于：所述嘧啶環化反應溫度為50-150℃。