[發明專利]法羅培南鈉水合物的提純方法

無效

• 申請號: 201310589066.4
• 申請日: 2013-11-21
• 公開（公告）號: CN103588786A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 楊小龍;李強;劉向群;胡新良;陳潛
• 申請（專利權）人: 黃岡魯班藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/893
• 分類號: C07D499/893;C07D499/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物水合物的技術領域，具體涉及一種法羅培南鈉水合物的提純方法。

背景技術

法羅培南鈉水合物(Faropenem?sodium?hydrate)為日本Suntory公司研制開發的青霉烯類抗生素，于1997年9月15日在日本上市。其結構式為：

化學全稱：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽二倍半水合物，是國內第一個上市的口服青霉烯類抗生素，在青霉烯母核的2-位上接有一個4氫呋喃基團，化學結構較穩定，基本結構與β-內酰胺類抗生素相似，屬于非典型β-內酰胺類抗生素，與青霉素結合具有很好的親合力及良好的β-內酰胺酶穩定性，是中國研制的國家四類新藥。法羅培南鈉具有廣譜抗菌活性，不亞于注射用嚴胺培南西司他丁鈉，對需氧性革蘭氏陽性菌、需氧性革蘭氏陰性菌及厭氧菌具有廣泛抗菌作用，尤其是對需氧性革蘭氏陽性菌中的葡萄球菌、莫拉桿菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧性革蘭氏陰性菌中的檸檬酸桿菌、腸桿菌、克雷白菌、變形桿菌、流感菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、百日咳噬血桿菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌等顯示較強殺菌效力，抗菌活性優于現有頭孢類口服抗生素，是醫院重度感染患者最佳選擇用藥。

法羅培南鈉水合物在溶液中或高溫下不穩定，容易分解，重結晶困難，現有的結晶方法主要是使用水和丙酮(參考文獻：EP0410727)，但由于該產品在水中結晶需加入水2.5倍以上，升溫至50～60℃才能溶清，由于產物在水中高溫下不穩定，部分產品發生降解，收率偏低，約70～75％，母液中產物較多，因同時含有較多降解雜質，回收困難。

發明內容

本發明針對現有技術中法羅培南鈉在水中高溫下不穩定，部分產品發生降解、收率偏低的技術問題，目的在于提供一種提純法羅培南鈉水合物的新方法，包括如下步驟：

1)將法羅培南鈉水合物粗品于-20℃～40℃下溶于低級醇溶劑中，加入活性炭脫色，過濾；

2)在步驟1)所得的濾液中加入水，并在0℃～40℃下減壓濃縮蒸除低級醇溶劑，其中，法羅培南鈉水合物粗品：水的用量為1g：0.5～2mL；

3)將步驟2)所得的殘余物加入酮類難溶溶劑中，攪拌，結晶，過濾得到法羅培南鈉水合物純品。

步驟1)中法羅培南鈉水合物粗品：低級醇溶劑的用量為1g：1～5mL，優選為1g：1～3mL，更優選為1g：1.5～2mL。法羅培南鈉水合物粗品優選于-10℃～20℃更優選于-5℃～10℃下溶于低級醇溶劑。所述低級醇溶劑為甲醇和／或乙醇，優選甲醇。

步驟2)中，法羅培南鈉水合物粗品：水的用量為1g：0.5～1mL，優選為1g：0.7～0.9mL；并優選在0℃～20℃下減壓濃縮。

步驟3)中，法羅培南鈉水合物粗品：酮類難溶溶劑的用量為1g：2～10mL，優選為1g：2～5mL，更優選為1g：3～5mL。結晶的溫度優選為-10℃～10℃，更優選-5℃～5℃，結晶時間優選為3～6小時，更優選為4～5小時。酮類難溶溶劑可為丙酮和／或丁酮。

本發明的積極進步效果在于：本發明使用沸點低易蒸餾去除的低級醇溶劑如甲醇或乙醇代替水在低溫下溶解法羅培南鈉水合物粗品，經活性炭脫色過濾后，加少量的水，低溫下減壓濃縮蒸除低級醇溶劑，再加入產物難溶溶劑丙酮或丁酮結晶，由于法羅培南鈉水合物粗品低溫下使用的水較少且低溫下穩定，結晶收率明顯提高，達到90％以上，母液中殘余的產物較少，從而降低該產品的成本。

附圖說明

圖1為實施例1得到的法羅培南鈉水合物純品的質譜圖；

圖2為實施例1得到的法羅培南鈉水合物純品的核磁圖譜。

具體實施方式

實施例1～11

步驟1)在干燥的500mL三口瓶中，加入法羅培南鈉水合物粗品(含量98.0％)及低級醇溶劑，T₁℃下攪拌溶解后，加入活性炭2.5g，室溫攪拌15分鐘，過濾得濾液。

步驟2)在濾液中加入去離子水，溫度控制在T₂℃下減壓蒸除低級醇溶劑得殘余物。

步驟3)殘余物中加入酮類難溶溶劑，冷卻至T₃℃并控制在該溫度下結晶，保溫t小時，過濾，真空干燥得類白色晶體。

表1實施例1～11的結晶工藝參數