[發(fā)明專利]海曲司明原料藥的制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310588904.6
• 申請(qǐng)日: 2013-11-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103601773A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李玉山
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李玉山
• 主分類號(hào): C07H17/07
• 分類號(hào): C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及海曲司明原料藥的制備工藝。

背景技術(shù)

海曲司明分子式：C₃₀H₃₆O₁₆，化學(xué)名：5-O-(beta-Hydroxyethyl)diosmin，分子量：654.6142，CAS?NO.120250-44-4，別名：f-117，venosmil，hydrosmin。黃色粉末，ATC編碼：C05CA05，1987年由西班牙FAES公司開(kāi)發(fā)上市。血管保護(hù)藥，對(duì)下肢靜脈供血不足的病人，可有效降低水腫和曲張性潰瘍，作用與地奧司明(Diosmin)相似，但活性更高。海曲司明400mg每天三次，服用6周，改善紅細(xì)胞變形和血粘度，海曲司明200mg每天三次，能有效地減少水腫和靜脈曲張性潰瘍的88％和70％，分別為慢性下肢靜脈功能不全，海曲司明耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)副作用。海曲司明是一種在歐洲、南美洲等地區(qū)使用了30多年的藥物，主要用于治療心血管疾病，作為一種傳統(tǒng)藥物，海曲司明在歐洲應(yīng)用廣泛，在國(guó)內(nèi)正在開(kāi)發(fā)成新藥。其主要原物料--橙皮苷在中國(guó)橙皮、橘皮資源豐富，原料供給優(yōu)勢(shì)，加上國(guó)內(nèi)技術(shù)的不斷進(jìn)步、市場(chǎng)的不斷開(kāi)拓，前景十分廣闊。目前，國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)有關(guān)海曲司明的合成工藝的報(bào)道。結(jié)構(gòu)式如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供海曲司明原料藥的制備工藝。為達(dá)到此目的，本發(fā)明提出的技術(shù)方案為：

第一??合成：地奧司明與反應(yīng)介質(zhì)，催化劑，羥乙基化試劑在常壓或加壓下反應(yīng)，反應(yīng)液檢測(cè)合格后，終止反應(yīng)。

第二??脫色：將反應(yīng)液壓入脫色釜中，加入活性炭脫色。

第三??過(guò)濾：脫色液以過(guò)濾器過(guò)濾，除去活性炭。

第四??結(jié)晶：過(guò)濾后的脫色液，移至結(jié)晶槽上的結(jié)晶缸內(nèi)，在不高于30℃下結(jié)晶。

第五??離心：結(jié)晶好的物料以離心機(jī)離心，得到濕品海曲司明。

第六??溶解：濕品海曲司明以甲醇加熱溶解，得到澄清透亮的海曲司明甲醇溶液。

第七??結(jié)晶：將海曲司明甲醇溶液移至結(jié)晶槽上的結(jié)晶缸內(nèi)，在不高于30℃下結(jié)晶。

第八??離心：結(jié)晶好的物料以離心機(jī)離心，得到濕品海曲司明。

第九??干燥：精制海曲司明濕品轉(zhuǎn)移到干燥機(jī)中，在-(0.06～0.08)MPa溫度40～60℃條件下干燥2.5h。

第十??粉碎：將干燥后的海曲司明用粉碎機(jī)粉碎。

第十一??檢測(cè)：粉碎物料交中間站申請(qǐng)取樣檢測(cè)。

第十二??混合：將檢測(cè)后的海曲司明加入到總混機(jī)，以2r／min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)30min，混合完成。

第十三??包裝：物料分裝在聚乙烯包裝袋中，在內(nèi)包裝間調(diào)整每袋裝量在25.0±0.1kg，取樣檢測(cè)，扎封口，套第2層包裝袋。扎封口，然后從傳遞窗口轉(zhuǎn)移到外包裝間，外包，貼簽入庫(kù)。

附圖說(shuō)明

圖1合成反應(yīng)圖

圖2工藝流程圖

具體實(shí)施方式

方式一：封閉好反應(yīng)釜口，將計(jì)量準(zhǔn)確的120.0kg甲醇用真空抽入反應(yīng)釜，打開(kāi)反應(yīng)釜口，開(kāi)動(dòng)攪拌，從反應(yīng)釜口緩慢加入地奧司明30.0kg，吡啶0.5kg，密封反應(yīng)釜口，將計(jì)量準(zhǔn)確的環(huán)氧乙烷8.5kg用真空抽入反應(yīng)釜，開(kāi)啟反應(yīng)釜載熱蒸汽閥門加熱，待反應(yīng)釜上壓力表指示壓力達(dá)到0.38MPa時(shí)關(guān)閉載熱蒸汽閥門，待壓力升至0.45MPa開(kāi)始計(jì)時(shí)，使釜內(nèi)壓力在0.45～0.50Mpa，保持1.0～3.0h(在此過(guò)程中若壓力降低接近0.45MPa時(shí)需開(kāi)啟載熱蒸汽閥門補(bǔ)壓，壓力升高接近0.45MPa時(shí)需用冷卻水降溫)，在反應(yīng)1.0h后從取樣口取樣，反應(yīng)液清澈透明、流動(dòng)性好，薄層色譜檢測(cè)合格后開(kāi)始降壓，否則，繼續(xù)反應(yīng)直至檢測(cè)合格。每隔5min記錄一次壓力，壓力降至0.12～0.14MPa時(shí)將反應(yīng)液壓入脫色釜。