[發明專利]超聲波輔助法合成曲克蘆丁

有效

• 申請號: 201310588902.7
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103601772A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 李玉山
• 申請（專利權）人: 李玉山
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及超聲波輔助法合成曲克蘆丁。

背景技術

曲克蘆丁又名羥乙基蘆丁、托克蘆丁、三羥乙基蘆丁、維腦路通、維生素P4，英文名稱Troxerutine。本品為黃色、黃綠色或淺棕黃色粉末，無臭，味微咸，有引濕性，在水中易溶，甲醇、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。

曲克蘆丁具有抑紅細和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環，促進新血管生成以增進側支循環。曲克蘆丁對內皮細胞有保護作用，能對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管的抵抗力，降低毛細血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗潰瘍等作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。

目前，曲克蘆丁的合成主要有采用蘆丁在甲醇中與環氧乙烷反應和蘆丁在水中魚環氧乙烷反應，曲克蘆丁由蘆丁和環氧乙烷經Willanson醚化親核取代反應，會產生大量羥乙基化合物，導致含量低，收率低，成本高，本發明采用超聲波輔助法合成曲克蘆丁，反應時間短，成本低，含量高。

超聲波作為一種新的能量形式用于有機化學反應，不僅使很多以往不能進行或難以進行的反應得以順利進行，而且它作為一種方便、迅速、有效、安全的合成技術大大優越于傳統的攪拌、外加熱方法。實驗結果表明，在羥乙基蘆丁的合成過程中使用超聲波，反應時間縮短了近50％，而且反應條件簡單，易于工業化生產。

發明內容

第一超聲波輔助合成：蘆丁在分散介質中，在催化劑和超聲波存在的條件下與醚化劑反應。

第二脫色，過濾：將反應好的反應液加入活性炭脫色，得到脫色反應液。

第三結晶離心：脫色好的反應液調pH值至酸性，靜置，結晶，離心，得到粗品曲克蘆丁。

第四洗滌，干燥：將離心好的粗品曲克蘆丁以溶劑洗滌，得到精品曲克蘆丁。

第五粉碎，混合，包裝：將離心后的曲克蘆丁濕品轉移到干燥機中干燥，將干燥后的曲克蘆丁用粉碎機粉碎；確定混批批次后，將曲克蘆丁加入到總混機，旋轉混合。

具體實施方式

封閉好反應釜口，將計量準確的300.0kg甲醇用真空抽入反應釜，打開反應釜口，開動攪拌，從反應釜口緩慢加入蘆丁粗品80.0kg，吡啶2.0kg，充氮氣2次，在真空度90.64kPa。密封反應釜口，催化0.5h，催化溫度為10～25℃。將計量準確的環氧乙烷35kg用真空抽入反應釜，冷攪一段時間后開始，開啟反應釜載熱蒸汽閥門加熱，超聲波輻射時間在40～60min，輻射強度40kHz，待反應釜上壓力表指示壓力達到0.15MPa時關閉載熱蒸汽閥門，待壓力升至0.16MPa開始計時，釜內壓力在0.15～0.18MPa，醚化溫度50+5℃下保持0.5～1.0h，在反應0.5h后從取樣口取樣檢測，眼觀反應液清澈透明、流動性好后以高效液相檢測，證明反應完全，醚化結束，先排氣至環氧乙烷吸收塔，壓力降至0.05MPa，否則，繼續反應直至檢測合格。每隔5min記錄一次壓力，并做好壓力調整記錄。反應體系加入雙氧水后控制升溫到(60±5)℃，恒溫繼續反應20min。將反應液壓入脫色釜。

向脫色釜加入1.5kg活性炭封閉釜口，將反應好料液壓入加好活性炭的脫色釜，待約1/3料液進入脫色釜后開啟脫色釜攪拌，待反應液壓完后，關閉脫色釜進料閥，開啟脫色釜載熱蒸汽閥，待脫色釜溫度升至(70±5)℃，壓力升至0.10～0.12MPa時關閉脫色釜載熱蒸汽，保持此條件攪拌脫色30min。

從儲料罐將過濾好料液移至結晶槽上的結晶缸內，結晶槽內水溫不高于30℃)，待料液溫度降至30℃以下時，用約醋酸調節pH值至5.5～6.5，加酸時應緩慢滴加，并充分攪拌。計算用酸量做好記錄。從加酸攪拌結束開始計時結晶24h后離心。給離心機內鋪好干凈的濾布，空轉離心機1min使濾袋緊貼離心機內壁，將結晶好物料約40kg倒入離心機離心約5min，待離心機出液口母液成滴時，關閉離心機將離心物料裝入干凈塑料袋內，每批約離心3～4次，離心計量稱重完后，填寫中間體請驗單申請取樣檢測。

將離心后的曲克蘆丁濕品均分兩次轉移到干燥機中，在-(0.06～0.08)MPa溫度40～60℃條件下干燥2.5h。檢查干燥質量合格后，放料稱重交粉碎崗位。將干燥后的曲克蘆丁用粉碎機粉碎，粉碎完成后將粉碎物料交中間站申請取樣檢測。按混批后曲蘆丁成品重量為500.0kg計算，確定混批批次將其加入到總混機，以2r/min的轉速旋轉30min，混合完成。物料分裝在聚乙烯包裝袋中，一在內包裝間調整每袋裝量在25.0±0.1kg，取樣檢測，扎封口，套第2層包裝袋，扎封口，然后從傳遞窗口轉移到外包裝間，外包，貼簽入庫。