[發明專利]一種Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米遞藥系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201310586482.9
• 申請日: 2013-11-19
• 公開（公告）號: CN103655517A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 辛洪亮;徐群為;王寶彥;呂玲燕;王中元;吳琳;趙越
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/34;A61P35/00;C08G65/48;C08G63/91
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 陳建和

1.一種Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統，其特征在于該納米給藥系統是由以兩親性聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)嵌段共聚物為載體材料制備的聚合物納米粒、包載于該聚合物納米粒中的紫杉醇及聚合物納米粒表面修飾配體Pep-1多肽構成。?

2.根據權利要求1所述的Pep-1肽修飾的膠質瘤靶向納米遞藥系統，其特征是：所述聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)嵌段共聚物是由馬來酰亞胺聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)(Male-PEG-PLGA)和單甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)(MePEG-PLGA)組成，上述單甲氧基聚乙二醇重均分子量為2000～7000，馬來酰亞胺聚乙二醇重均分子量為3000～5000，聚(乳酸-羥基乙酸)重均分子量為10000～40000。?

3.根據權利要求1所述的多肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統，其特征是：所述多肽Pep-1與馬來酰亞胺聚乙二醇的摩爾比為1～10:1。?

4.根據權利要求1所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統，其特征是：所述多肽Pep-1的氨基酸序列為CGEMGWVRC。?

5.根據權利要求1所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征是：先將Pep-1多肽與馬來酰亞胺聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)聚合物通過共價結合連接，再將反應后的材料與單甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)聚合物按照一定比例通過乳化/溶劑蒸發法或者溶劑擴散法制備成聚合物納米粒，并將紫杉醇包載于所述聚合物納米粒中。?

6.根據權利要求5所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征在于所述Pep-1多肽與馬來酰亞胺聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)共價結合方法包括以下步驟：將Male-PEG-PLGA溶于適量二甲基甲酰胺中，滴加到適量磷酸鹽緩沖液中(pH:7.0～7.4)，再將Pep-1多肽溶解于該磷酸鹽緩沖液中(pH:7.0～7.4)，攪拌，氮氣保護，反應8～16小時，反應后的溶液通過透析法除去未反應的多肽，即得Pep(Acm)-PEG-PLGA。在透析后的溶液中加入適量醋酸，滴加適量碘的甲醇溶液，氮氣保護，反應0.5～2小時；將反應后的溶液透析，凍干，即得Pep-PEG-PLGA。?

7.根據權利要求5所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征在于所述乳化/溶劑蒸發法包括以下步驟：將一定量Pep-PEG-PLGA、MePEG-PLGA和PTX溶于適量乙酸乙酯中，加入適量0.2%～1.0%泊洛沙姆188水溶液，間斷超聲形成水包油(O/W)乳劑，分散到適量0.2%～1.0%泊洛沙姆188水溶液，攪拌，40℃旋轉蒸發除去乙酸乙酯，過膜，即得靶向納米粒。?

8.根據權利要求5所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征在于所述溶劑擴散法包括以下步驟：將一定量Pep-PEG-PLGA、MePEG-PLGA和PTX溶于適量丙酮中，滴加到適量0.2%～1.0%泊洛沙姆188水溶液中，攪拌，50℃旋轉蒸發除去丙酮，過膜，即得靶向納米粒。?

9.根據權利要求5所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征在于在合成配體肽Pep-1時，對其一端的半胱氨酸進行Acm保護(C(Acm)GEMGWVRC)，即合成Pep-1(Acm)肽；利用活潑的Male-PEG-PLGA與Pep-1(Acm)肽片段上未保護半胱氨酸殘基上的巰基反應，形成化合物Pep(Acm)-PEG-PLGA，再經過脫Acm保護基團后得到Pep-PEG-PLGA；合成步驟為：?

(1)將Male-PEG-PLGA溶于適量二甲基甲酰胺(DMF)中，滴加到適量磷酸鹽緩沖液中(pH:7.0～7.4)；?

(2)將Pep-1多肽加入適量磷酸鹽緩沖液中(pH:7.0～7.4)，滴加到步驟(1)中的溶液中，攪拌，氮氣保護，反應8～16小時，反應后的溶液裝入透析袋中透析除去未反應的多肽，即得Pep(Acm)-PEG-PLGA；?

(3)在透析后的溶液中加入適量醋酸，滴加適量碘的甲醇溶液，氮氣保護，反應0.5～1小時，將反應后的溶液透析，凍干，即得Pep-PEG-PLGA。

10.根據權利要求5－9之一所述的Pep-1肽修飾的腦膠質瘤靶向納米給藥系統的制備方法，其特征在于紫杉醇與聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)聚合物納米粒的質量比為1:10～20。?