[發明專利]一種西洛多辛的合成方法

有效

• 申請號: 201310578176.0
• 申請日: 2013-11-18
• 公開（公告）號: CN103554003A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 劉志;吉安廣;王從戰
• 申請（專利權）人: 連云港貴科藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種西洛多辛的合成方法，其特征在于，其步驟如下：

以7-氰基吲哚啉為起始原料，在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再與2R-2-[(苯基甲基)氨基]-丙酰氯化合物（II）經Friedel-Crafts酰化反應合成制得關鍵手性中間體5-[(2R)-2-(芐基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），經三乙基硅烷還原得到5-[(2R)-2-(芐基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV），再經催化加氫得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉化合物（V），在堿性條件下和2-(2,2,2,-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI）進行縮合反應得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羥丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基化合物（VII），最后在堿和H₂O₂條件下進行水解得到西洛多辛；

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2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：以7-氰基吲哚啉為原料與苯甲酸-3-氯丙酯進行反應制得式（I）化合物，其具體步驟如下：1.0重量份的苯甲酸-3-氯丙酯和1.6重量份的7-氰基吲哚啉在5-10倍量極性溶劑中于80～100℃反應10～15小時，最后再加鹽酸成鹽，得化合物（I）鹽酸鹽；所述的極性溶劑選自DMF或者DMSO，且在DMF或者DMSO中加入縮酸劑。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：DMF或者DMSO中加入的縮酸劑為0.84重量份的三乙胺或者吡啶。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：式（I）化合物與式（II）化合物經Friedel-Crafts酰化反應合成制得關鍵手性化合物（III）的具體步驟如下：1.0重量份的化合物（I）鹽酸鹽溶于二氯甲烷，滴加0.7重量份的化合物（II）在0.47重量份的AlCl₃存在下發生Friedel-Crafts酰化反應，滴加溫度為0～5℃，反應溫度控制在30～50℃反應5～7小時，反應完全后液倒入冰水中，用加碳酸鈉調節pH7～8，二氯甲烷萃取，減壓濃縮得棕色油狀物得關鍵手性化合物（III）。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：式（III）化合物經三乙基硅烷還原得到化合物（IV）的具體步驟如下：1.0重量份的化合物（III）溶于甲苯中加入0.45重量份的三乙基硅烷和0.12重量份的三氟乙酸于30～40℃反應6～8小時，加入水洗滌，有機層減壓濃縮得棕色油狀物得到5-[(2R)-2-(芐基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-?氰基吲哚啉化合物（IV）。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：式（IV）經催化加氫得到化合物（V）的具體步驟如下：1.0重量份的化合物（IV）溶于甲醇在0.05重量份的Pd/C存在下通入1～10bar的H₂，在40～50℃反應2～3小時，過濾，濾液減壓濃縮得(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉棕色油狀物化合物（V）。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：式（V）化合物與式（VI）在堿性條件下進行縮合反應得化合物（VII）的具體步驟如下：1.0重量份的化合物（V）溶于水中在堿性條件下，相轉移催化劑0.18重量份的四丁基溴化銨和0.01重量份的碘化鉀，滴加1.04重量份的2-（2,2,2,-三氟乙氧基）苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI），滴加溫度控制80～90℃反應4～7小時；用乙酸乙酯萃取，濾液減壓濃縮得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羥丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基油狀物化合物（VII）。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于：所述的堿性條件為在0.46重量份的碳酸鉀或者碳酸鈉存在的條件下。